上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
小腸是消化系統的核心器官，負責消化、營養吸收、屏障防御和免疫調節。隨著年齡的增長，小腸功能會逐漸衰退，包括屏障功能受損、炎癥頻發、營養吸收能力下降等，進而增加營養不良、慢性便秘等腸道疾病風險。
然而，尚不清楚小腸衰老的分子機制，也缺乏有效的干預手段。
2026年6月9日，劉光慧、曲靜、張維琦等科研人員在國際期刊"Nature Aging"上發表了一篇題為" Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin "的研究論文。
研究顯示，轉錄共抑制因子NCoR1是小腸衰老的核心調控因子，其水平會在衰老過程中顯著下降，重要的是，二甲雙胍可逆轉小腸中NCoR1水平下降，顯著延緩小腸衰老。在非人靈長類動物中，長期二甲雙胍治療可將小腸生物學年齡平均延緩1.17年。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊分析了非人靈長類動物食蟹猴，其腸道形態、遺傳背景、免疫特征與人類高度相近，是模擬人類衰老的理想實驗動物。
首先，對年輕和年老食蟹猴的小腸組織單核RNA測序，構建了包含64558個細胞核的轉錄組圖譜，全面揭示了小腸衰老的關鍵特征，包括結構退化、細胞衰老、氧化應激增強、屏障破壞、慢性炎癥等。
進一步結合多組學分析發現，轉錄共抑制因子NCoR1是小腸衰老的核心調控因子，在衰老過程中，其水平在上皮、免疫、間充質等多個細胞類型中普遍下降，且在人類樣本中同樣下降，表明其水平下降在人類中具有高度保守型。
體外功能實驗證實，在人原代小腸上皮細胞和小腸類器官中，敲低NCoR1可快速誘導衰老表型，反之，過表達NCoR1則能延緩氧化應激誘導的細胞衰老。這證明，NCoR1缺失直接驅動小腸衰老。
基于此，研究團隊分析了臨床廣泛使用且具有抗衰潛力的二甲雙胍。體外實驗顯示，二甲雙胍可顯著提升小腸上皮細胞內NCoR1水平，并抑制細胞衰老與炎癥反應，而敲除NCoR1后二甲雙胍效果顯著減弱，表明NCoR1是二甲雙胍發揮作用的關鍵。
更重要的是，在老年食蟹猴中進行的長達40個月的二甲雙胍干預實驗顯示，二甲雙胍可顯著恢復小腸中NCoR1的表達，并提升腸道細胞增殖能力、降低炎癥等。結合單細胞衰老時鐘分析，二甲雙胍可將小腸轉錄組學年齡平均延緩1.17年。
二甲雙胍延緩食蟹猴小腸衰老（圖源：論文截圖）
研究指出，這項研究首次揭示了靈長類動物小腸衰老的關鍵特征，指明NCoR1在腸道衰老中的核心作用，并發現二甲雙胍能夠通過恢復NCoR1來延緩腸道衰老。
綜上，這項研究填補了靈長類小腸衰老機制研究的空白，為開發針對腸道衰老的藥物提供了新靶點，為衰老相關腸道疾病的防治提供了潛在策略。鑒于腸道健康的重要性，維護腸道年輕態可能是實現健康老齡化的重要突破口。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01131-0
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