大語言模型重構ACMG判讀流程：AI-CURA自動完成變異分類證據(jù)整合

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在臨床遺傳學的實際工作流中，變異分類并不只是數(shù)據(jù)庫匹配問題，而是一個高度依賴文獻證據(jù)解釋的過程。變異致病性分類需人工檢索、解讀海量文獻，單例全基因組測序的人工解讀平均耗時約 4 小時，是基因診斷流程的主要瓶頸。

在此背景下，由香港基因組研究院團隊開發(fā)了AI-CURA——一套基于大語言模型（LLM）的遺傳變異自動化分類工作流，以「AI-CURA, an automated LLM workflow for high-accuracy genetic variant classification」為題，于 2026 年 6 月 24 日發(fā)布在《Science Translational Medicine》。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz4172

AI-CURA

隨著全基因組測序在臨床罕見病中的普及，如何高效解讀數(shù)以萬計的基因變異成為難點。美國遺傳與基因組學院（ACMG）/分子病理學會（AMP）發(fā)布的指南將變異分類細分為20條證據(jù)規(guī)則，但其中許多（約 35%）依賴于文獻證據(jù)解釋。

AI-CURA 立足于這一背景，旨在建立一套自動化系統(tǒng)，以 LLM 輔助完成這些復雜規(guī)則的判定，將基因組數(shù)據(jù)與不斷更新的知識庫綁定，實現(xiàn)「測序一次、動態(tài)解讀」的診斷流程。這種思路類似將臨床專家的文獻查閱和判讀步驟轉化為計算流程，提高效率和一致性。

圖 1： AI-CURA 中自動化 ACMG 框架整體設計示意圖。

AI-CURA 整體分為兩部分：規(guī)則引擎層和LLM 推理層。

• 規(guī)則引擎層：自動執(zhí)行 13 條無需文獻的 ACMG 規(guī)則（占65%），包括等位基因頻率證據(jù)、預測打分等。
• LLM推理層：處理 7 條需文獻支持的規(guī)則：PVS1(RNA)、PS2/PM6、PS3、PS4、PM3、PP1、PP4。使用兩種大型語言模型（DeepSeek-R1 和 o3-mini-high）進行文獻摘要和證據(jù)提取。并針對每條規(guī)則設計專門 prompt 和輔助知識庫，將 ClinGen 推薦、已知基因/表型關聯(lián)信息整合進數(shù)據(jù)庫。

在 7 條文獻依賴規(guī)則的測試中，兩款模型均達到 100% 特異性（無支持證據(jù)時不誤判），DeepSeek-R1 靈敏度全面優(yōu)于 o3-mini-high。經過精心優(yōu)化的 DeepSeek-R1 幾乎不遺漏文獻支持證據(jù)，并且未引入錯誤判定。

最終，模型確認了 DeepSeek 作為核心 —— 其具備透明的分步推理過程、開源可本地部署（滿足醫(yī)療數(shù)據(jù)安全要求），綜合表現(xiàn)更優(yōu)。對于那些需要深入理解的圖像，團隊額外開發(fā)了原型模塊，通過 Claude-4.0-Sonnet 將文獻中的家系圖、復雜表格轉換為文本，再接入主流程處理，彌補純文本 LLM 無法解讀圖形證據(jù)的短板。

ClinGen 驗證與實際應用

研究團隊在ClinGen 專家注釋的 150 個變異集合上測試了 AI-CURA 的分類效果。該集包括多個 ACMG 分類標簽的變異，均已由專業(yè)團隊給出最終診斷。在這個測試中，AI-CURA 需要為每個變異應用所有 ACMG 規(guī)則并輸出綜合分類。

DeepSeek-R1 的 ACMG 規(guī)則應用完全一致率為 84.0%，最終分類一致率達 96.0%；若按臨床等效標準（致病 / 可能致病視為同一臨床等級），診斷一致率高達 99.3%，遠優(yōu)于不同實驗室人工解讀的平均差異水平。

圖 2：AI-CURA 在 ClinGen 變異體分類及 ClinVar 沖突變異體重分析中的表現(xiàn)。

這些結果顯示：DeepSeek-R1 在整個分類流程中高度再現(xiàn)了專家判斷，幾乎涵蓋了所有致病證據(jù)。即便在少數(shù)出現(xiàn)規(guī)則級差異的案例，大多數(shù)也沒有改變最終的判定，可見該系統(tǒng)臨床可接受性很高。

表 1： AI-CURA 對 150 個 ClinVar 變異體重新分析的性能。

最后，研究模擬了 AI-CURA 對已有沖突解釋的 ClinVar 變異的復診情境。選取了 150 個 ClinVar 中包含多種分類沖突的變異，將 AI 結果與原始解釋對比。

DeepSeek-R1 成功為 70% 的變異明確分類，最終分類與人工解讀的一致率達98.7%，可有效提升未確診病例的重分析診斷率。

加速罕見病診斷

僅從當下來看，AI-CURA 還有許多不足。它目前僅支持孟德爾病的單核苷酸變異、短插入缺失，對文獻中的圖形、復雜表格信息提取能力不足，家系共分離等依賴圖形的規(guī)則準確率偏低。

但它在透明性、安全性等方面做的極好，框架的擴展也相當靈活。總體而言，AI-CURA 代表了基因組診斷流程的一個新范式：基因組數(shù)據(jù)不僅是一次性結果，而應視作能隨著知識增長而持續(xù)釋放價值的「活數(shù)據(jù)」。