浙江
林巖｜撰文
在CAR-T細胞療法徹底改變血液腫瘤治療格局十年之后，實體瘤治療仍然面臨一個核心瓶頸：如何快速、精準地找到安全有效的靶點。
6月25日，CAR-T領域先驅、賓夕法尼亞大學Carl June研究團隊給出了一份令人振奮的研究結果——他們開發了一種human-in-the-loop的人工智能框架，將大語言模型（LLMs）的強大算力與科學家的專業洞察相結合，將靶點發現周期從數年縮短至數周。
01
AI框架破解“大海撈針”式的困境
“發現一個好的CAR-T靶點，就像在大海里撈針——而且隨著測序數據不斷積累，這片海還在持續擴大，”論文第一作者Daniel Baker博士這樣形容靶點發現的挑戰。
目前，FDA批準的CAR-T療法主要靶向在血液腫瘤中廣泛表達的抗原，但這些靶點在實體瘤中往往難覓蹤影。傳統的靶點篩選方法需要手動整合海量組學數據、反復交叉驗證，過程極其耗時且成本高昂，往往需要數月甚至數年才能鎖定有潛力的候選靶點。
研究團隊認為，這正是AI能夠大顯身手的領域。“人類專家擅長深入分析，而大語言模型擅長掃描廣泛的數據。我們創建的框架正是結合了這兩種優勢，”Baker解釋道。
研究團隊選擇以皮膚癌作為概念驗證的模型。他們將四個公開的單細胞RNA測序皮膚癌數據集與公共數據庫信息整合，依據嚴格的CAR-T靶點篩選標準（包括腫瘤組成、組織特異性、臨床可行性等維度），從超過10,000個潛在靶點中進行優先級排序。
隨后，他們使用多個前沿大語言模型從這份優先列表中提名理想靶點。為了規避AI的“幻覺”等固有風險，這些模擬被獨立重復了1,000次，最終匯總形成一份供專家評審和生物學驗證的短名單。
整個流程從框架搭建完成到產出結果，耗時不到數周。
02
AI發現多癌種潛力靶點
經過這一嚴謹流程，糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）脫穎而出，成為AI提名的首選靶點。
研究團隊隨后構建了靶向GPNMB的CAR-T細胞，并在實驗室模型中進行了驗證。
結果令人振奮：GPNMB CAR-T不僅對黑色素瘤有效，還在白血病和結直腸癌模型中展現出了強大的腫瘤殺傷活性。
這一發現表明GPNMB可能是一個具有廣譜抗癌潛力的靶點，其在不同癌種中的廣泛表達為“一藥多用”提供了可能。
03
新靶點應用于更多癌癥類型和疾病
這項研究的另一個亮點在于其框架的設計理念。盡管研究團隊使用皮膚癌數據搭建了該框架，但其設計是模塊化和疾病不可知的——這意味著同樣的方法可以應用于任何癌癥類型，甚至其他疾病。框架也不依賴于特定的大語言模型，可以隨著AI技術的演進無縫遷移到未來的更先進模型。
更重要的是，研究團隊已將完整的AI框架寫入論文的方法部分，供全球科學家使用和調整。“通過將這個AI框架與公共數據集結合，我們希望讓靶點發現變得更加民主化，讓那些無法獲取臨床樣本或沒有測序能力的團隊也能參與其中，”Baker表示。
“據我們所知，這是大語言模型在細胞和基因治療領域的首批應用之一，”Carl June教授評價道，“我們的目標是展示LLMs如何高效地用于科學發現，找到新靶點并開發新療法。”
共同通訊作者Zoltan Arany教授指出，“這項工作突顯了AI如何以系統化和數據驅動的方式解鎖海量且不斷增長的生物信息學數據。這只是冰山一角，代理型AI（agentic AI）正在崛起。”
目前，賓大研究團隊計劃將該框架應用于更多癌癥類型和疾病，同時繼續推進靶向GPNMB的CAR-T細胞療法，為未來的臨床試驗做準備。
參考資料
1. AI framework aids target discovery for CAR T cell therapy
https://www.eurekalert.org/news-releases/1133443
2.AI framework aids target discovery for CAR T cell therapy
https://www.pennmedicine.org/news/ai-framework-aids-target-discovery-for-car-t-cell-therapy
Deep Science預印本
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
