Cell重磅發現：阿爾茨海默病的幕后推手——Arc蛋白通過細胞外囊泡促進有毒tau蛋白在大腦中傳播擴散

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

神經退行性疾病的特征是在特定腦區出現蛋白質聚集，并隨著疾病進展擴散至整個大腦。

最常見的神經退行性疾病——阿爾茨海默病（AD）是由有毒 tau 蛋白的異常積累所引發。隨著年齡的增長，神經元中的 tau 蛋白發生過度磷酸化，導致其錯誤折疊并降低與微管的親和力，形成神經元纖維纏結（NFT），進而導致神經元死亡。此外，有毒 tau 蛋白會從神經元中釋放并傳播擴散至大腦的新區域，從而逐漸加重癥狀。

因此，阻斷有毒 tau 蛋白的傳播，可能是治療阿爾茨海默病及其他 tau 蛋白病的一種有前景的策略。然而，tau 蛋白的釋放及其在細胞間傳遞的具體機制，目前仍不明確。

2026 年 6 月 ，猶他大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Arc mediates intercellular tau transmission via extracellular vesicles 的研究論文。

該研究發現，一種名為Arc的天然腦蛋白是大腦中有毒tau蛋白在細胞間傳播擴散的幫兇。作為在健康腦細胞之間傳遞信息的關鍵信使，Arc 蛋白會被有毒 tau 蛋白劫持利用，搭乘運輸 Arc 蛋白的細胞外囊泡（EV），從病變神經元轉移至健康神經元。

該研究的核心發現：

• Arc 蛋白被封裝進神經元釋放的細胞外囊泡（EV）中；

• 阿爾茨海默病患者腦源性細胞外囊泡中的 Arc 蛋白水平與磷酸化 tau 蛋白水平相關；

• Arc 直接在動態復合物中結合 tau 蛋白；

• Arc 對細胞間 tau 蛋白的傳遞至關重要。

所有大腦細胞，無論健康與否，都含有 tau 蛋白。但在阿爾茨海默病中，tau 蛋白開始在神經元內部聚集，形成大量黏稠的纏結物，阻塞神經元內部的營養物質運輸，最終導致神經元的死亡。而這些纏結物可以分解為更小的 tau 種子，然后被轉移到新的神經元中。一旦這種 tau 種子接觸到健康的 tau 蛋白，就會將其轉化為有毒 tau 蛋白。于是，病理過程便在原本健康的神經元中再次開始。

在這項最新研究中，研究團隊發現，阿爾茨海默病小鼠模型的大腦內存在含有Arc蛋白和tau蛋白的細胞外囊泡（EV）。這些細胞外囊泡能夠感染健康細胞，并引發新的 tau 蛋白纏結。而在缺乏 Arc 蛋白的阿爾茨海默病小鼠模型中，其大腦細胞的細胞外囊泡幾乎不含 tau 蛋白，也無法再將疾病傳播給新細胞。

具體來說，Arc 蛋白通常在腦細胞之間充當重要信使：它被包裹在細胞外囊泡（EV）中，從一個神經元釋放并進入另一個神經元，傳遞重要信息。而這項研究表明——Arc 蛋白對于有毒 tau 蛋白的傳播擴散是必需的，有毒 tau 蛋白會附著在 Arc 蛋白上，從而搭便車從病變神經元轉移到健康神經元。

基于上述發現，阻斷 Arc 蛋白似乎是治療阿爾茨海默病的一種方法，但實際上，該蛋白在阿爾茨海默病的早期階段也可能發揮著保護作用——其通過清除過量的有毒 tau 蛋白，似乎有助于延長病變神經元的存活時間，在因缺乏 Arc 蛋白因而無法將有毒 tau 蛋白排出病變神經元的小鼠中，這些病變神經元死亡得更快。

當 Arc 蛋白缺失時，有毒 tau 蛋白會被困在神經元內并積累到有毒水平。而當 Arc 蛋白存在時，有毒 tau 則可被釋放到細胞外囊泡（EV）中。雖然這有助于減少原來神經元內的 有毒 tau 蛋白積聚，但被釋放的有毒 tau 蛋白可能被鄰近的健康神經元攝取，從而促進病理的擴散。因此，阻止有毒 tau 蛋白進入健康神經元可能是比防止 tau 蛋白從病變神經元中釋放出來更為有效的治療策略。

研究團隊進一步發現，與小鼠類似，人類大腦組織中也含有包含 Arc 蛋白和 tau 蛋白的細胞外囊泡，這表明 tau 蛋白在人類大腦中可能以相似的方式傳播。

從人類阿爾茨海默病患者大腦中分離的細胞外囊泡中封裝有 tau 蛋白和 Arc 蛋白

研究團隊表示，這項研究提示我們，如果能夠在攜帶有毒 tau 蛋白的細胞外囊泡從病變神經元中釋放出來但尚未傳播到健康神經元的這一過程中進行阻斷，將是一種非常有效的治療策略，雖無法修復大腦已有的損傷，但或許能夠預防進一步的損傷和認知衰退，從而阻止阿爾茨海默病的進一步發展。

Arc 蛋白介導的 EV-Tau 釋放及細胞間傳遞模型

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00695-1