Cell：華人學者破解三種主要神經退行性疾病的共享機制——TOP1介導的神經元基因組損傷

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌萎縮側索硬化癥（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）和阿爾茨海默病（AD）代表了兩類主要的神經退行性疾病——前兩種屬于 TDP-43 蛋白病，后者屬于 tau 蛋白病，這些疾病中導致神經元死亡的機制，至今仍不清楚。

2026 年 7 月 1 日，哈佛醫學、波士頓兒童醫院、麻省總醫院的研究人員合作，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Recurrent patterns of TOP1-mediated neuronal genomic damage shared by major neurodegenerative disorders 的研究論文，論文第一作者兼共同通訊作者周子楠博士已加入芝加哥大學，任助理教授，目前實驗室正在招聘博士后、研究生、本科生及科研工作人員。

該研究揭示了TOP1介導的神經元基因組損傷模式，是肌萎縮側索硬化癥（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）和阿爾茨海默病（AD）這三種主要的神經退行性疾病的共同分子機制。

肌萎縮側索硬化癥（ALS，俗稱漸凍癥）、額顳葉癡呆（FTD）和阿爾茨海默病（AD）是常見的神經退行性疾病，具有多樣的病理機制和遺傳基礎。其中，ALS 與 FTD 關系密切，在臨床表現、病理特征和遺傳背景上存在重疊，其共同特征是細胞核內 TDP-43 的減少以及神經元胞質中 TDP-43 包涵體的積聚。此外，C9ORF72 重復序列擴增是家族性 ALS、散發性 ALS 及 FTD 最常見的遺傳病因。相比之下，AD 的病理特征表現為 β-淀粉樣蛋白和磷酸化 tau 蛋白的沉積，以及小膠質細胞的顯著活化，并具有獨特的遺傳風險因素。

基因組不穩定性（Genomic Instability）會導致 DNA 損傷和突變的積累，已被發現與上述三種疾病具有關聯，但其確切作用機制目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊對來自 C9ORF72 型 ALS、C9ORF72 型 FTD、AD 及對照組大腦中的 469 個神經元進行單細胞全基因組測序，發現這三種神經退行性疾病中體細胞單核苷酸變異（sSNV）和體細胞插入/缺失突變（sIndel）均有所增加。盡管這些疾病具有不同的遺傳基礎和病理特征，但突變模式卻出人意料地相似。

突變特征分析識別出一種與疾病相關的 sSNV 特征，符合氧化損傷模式。該研究還發現，這三種疾病中的神經元常常表現出過多的 sIndel——有時超過 1000 個，相當于數百年年齡相關的 sIndel 累積量，并且這些突變呈現出以雙堿基對（2-bp）缺失為特征的共同模式。這一特征影響了 22% 的 ALS 神經元、76% 的 FTD 神經元和 61% 的 AD 神經元，而在對照組神經元中僅為 2%。

通過對這些 sIndel 的計算和實驗分析發現，該特征與此前關聯于拓撲異構酶1（TOP1）介導的突變形成的 ID4 特征相似。DNA 加合物快速恢復（RADAR）實驗證實了 TOP1-DNA 共價復合物的增加，而雙鏈測序則確認了 sIndel 的增多，并鑒定出單鏈事件很可能是其前驅病變。具體來說，TOP1 首先在 DNA 的一條鏈上誘導產生單鏈斷裂和單鏈缺失；當修復系統不堪重負或功能缺陷時，這些可逆的單鏈損傷便被錯誤地固定為雙鏈上不可逆的永久性體細胞突變。

此外，該研究還發現，小腦神經元顆粒細胞中完全沒有 2-bp 缺失的特征模式，小腦中其他 DNA 單鏈和雙鏈斷裂水平也與對照無顯著差。這表明 TOP1 介導的基因組損傷和 DNA 斷裂是疾病相關腦區特有的病理過程，而非全腦水平的終末期退化。

該研究的核心發現：

• ALS、FTD 和 AD 患者的神經元中 sSNV 和 sIndel 數量增加；

• 2-bp 缺失的共同突變特征反映了 TOP1 介導的突變形成作用;

• TOP1 切割復合物和單鏈 DNA 斷裂在患病神經元中升高；

• TOP1 介導的基因組損傷在小腦顆粒細胞中不存在。

總的來說，該研究首次揭示了TOP1介導的核糖核苷酸切除修復異常及其引發的 sIndel 突變形成和基因組不穩定性，構成了肌萎縮側索硬化癥（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）和阿爾茨海默病（AD）這三種主要的神經退行性疾病共有的分子機制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00700-2