上海
近日，廣州國家實驗室邊英杰研究員與中山大學黃朝峰教授團隊合作，在國際學術期刊 Advanced Science 上發表題為CCL3 and IL-7 Synergistically Enhance CAR-T Efficacy in Solid Tumors的研究論文。該研究系統揭示了趨化因子CCL3與細胞因子IL-7在CAR-T細胞治療實體瘤中的協同增效機制：二者聯合應用可誘導CAR-T細胞及內源性T細胞在腫瘤組織內分化為組織駐留記憶T細胞，并重編程抑制性的腫瘤免疫微環境，從而實現對實體瘤的高效、持久殺傷。
近年來，CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤中取得了突破性療效，但在實體瘤治療中仍面臨諸多嚴峻挑戰，主要包括CAR-T細胞難以有效浸潤腫瘤組織、體內持久性差、功能活性受抑以及腫瘤抗原逃逸等問題。這些瓶頸嚴重制約了其在實體瘤中的臨床獲益，是當前免疫治療領域亟待解決的關鍵科學問題。
針對上述難題，研究團隊對趨化因子家族進行了系統性篩選與功能評估，發現CCL3雖可增強瘤內T細胞的殺傷能力，但單獨使用療效有限，原因在于腫瘤微環境可誘導T細胞快速凋亡，削弱其持續抗腫瘤效應。在進一步探索中，團隊發現將CCL3與IL-7聯合使用（構建為3P7-CAR-T）可產生顯著協同效應。IL-7不僅彌補了CCL3單用導致T細胞存活不足的缺陷，還顯著提升了CAR-T細胞在腫瘤內的浸潤效率與長期駐留能力。在肺癌等多種實體瘤模型中，3P7-CAR-T展現出強勁的抗腫瘤活性，且未觀察到明顯的毒性反應或系統性免疫副作用。
機制上，研究進一步表明，CCL3聯合IL-7通過促進關鍵轉錄因子RUNX3的表達，驅動CAR-T細胞向CD69?CD103?組織駐留記憶T細胞分化，實現持久的免疫監視與腫瘤殺傷。此外，CCL3協同IL-7可顯著重塑腫瘤免疫微環境。經3P7-CAR-T治療后，腫瘤組織中M1型抗腫瘤巨噬細胞和CD103?遷移性樹突狀細胞的比例顯著升高，這些抗原提呈細胞數量的增加有效增強了腫瘤抗原的呈遞與識別能力，進而激活機體自身內源性T細胞的抗腫瘤應答，形成“外援+內應”的協同免疫攻擊態勢。
綜上所述，該研究系統闡明了CCL3與IL-7在實體瘤CAR-T治療中的協同作用機制。通過促進CAR-T細胞及內源性T細胞向組織駐留記憶T細胞分化，并重塑腫瘤免疫微環境，3P7-CAR-T有效破解了傳統CAR-T療法在實體瘤中面臨的組織浸潤不足、活性低下和易耗竭等核心瓶頸，為實體瘤免疫治療開辟了新的策略方向，展現出重要的臨床轉化潛力與廣闊應用前景。
圖：3P7-CAR-T細胞殺傷實體瘤機制示意圖。
廣州國家實驗室邊英杰研究員、中山大學黃朝峰教授為本文共同通訊作者，廣州國家實驗室博士后陳煥鵬、廣州國家實驗室與廣州醫科大學聯合培養博士研究生羅曉韻、廣州市婦女兒童醫療中心高惠昕為本文共同第一作者。
原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.75993
制版人：十一
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