腫瘤科必備！免疫治療相關(guān)內(nèi)分泌不良反應搶救“紅寶書”

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掌握ICIs四大內(nèi)分泌急癥規(guī)范化處理流程

整理 | 羊羊

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為惡性腫瘤治療的核心手段，廣泛應用于各類晚期、復發(fā)腫瘤的一線及后線治療，但獨特的免疫相關(guān)不良反應（irAEs）成為臨床管理重點。

其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)是ICIs常累及的系統(tǒng)之一，主要損傷甲狀腺、垂體、腎上腺、胰腺四大內(nèi)分泌腺體。輕度內(nèi)分泌紊亂可對癥干預，但3-4級重癥急癥（甲亢危象、甲減危象、垂體危象、腎上腺危象、糖尿病酮癥酸中毒）起病隱匿、進展迅速，若識別不及時、處理不規(guī)范，可直接危及患者生命。

目前國內(nèi)尚無專門針對ICIs相關(guān)內(nèi)分泌急癥的標準化診治流程，本文依托《免疫檢查點抑制劑主要內(nèi)分泌不良反應急癥處理中國專家共識》，系統(tǒng)梳理各類急癥的臨床識別、急救方案、分期管理、護理要點及隨訪規(guī)范，為腫瘤科臨床診療提供標準化參考。

一、ICIs相關(guān)內(nèi)分泌irAEs整體診療原則

ICIs通過激活機體抗腫瘤免疫起效，過度活化的免疫細胞會攻擊正常內(nèi)分泌腺體，引發(fā)自身免疫性損傷。不同于其他抗腫瘤治療不良反應，ICIs相關(guān)內(nèi)分泌損傷多為持續(xù)性，部分可永久不可逆，臨床需遵循分級處置、優(yōu)先急救、精準替代、全程隨訪的核心原則。

依據(jù)CTCAE分級標準，臨床通用處置規(guī)則如下：1-2級輕度不良反應無需停用ICIs，僅對癥處理、密切監(jiān)測即可；3-4級中重度急癥需立即暫停ICIs治療，危象發(fā)作期需終止所有抗腫瘤治療，以急救穩(wěn)癥為首要目標。同時明確，提前使用糖皮質(zhì)激素無法預防ICIs相關(guān)內(nèi)分泌損傷，且此類損傷并非后續(xù)ICIs治療的絕對禁忌證。

二、四大核心內(nèi)分泌急癥規(guī)范化診治方案

1. 甲狀腺功能障礙及危象（最常見ICIs內(nèi)分泌irAEs）

甲狀腺損傷是ICIs治療最高發(fā)的內(nèi)分泌不良反應，以PD-1抑制劑發(fā)生率最高，聯(lián)合治療風險顯著高于單藥治療，多在用藥后2-6周發(fā)病，整體表現(xiàn)為“先甲亢、后甲減”的一過性病程，甲減發(fā)生率高于甲亢。

臨床輕癥患者多無癥狀，僅甲功指標異常；重癥可進展為甲亢危象、黏液性水腫甲減危象，是臨床首要警惕的急癥類型。

• 核心識別要點

甲亢/甲狀腺毒癥：心悸、多汗、手抖、腹瀉、消瘦、進食增多，甲功提示TSH降低、FT4/FT3升高；重癥危象表現(xiàn)為高熱、心律失常、心衰、譫妄、昏迷、多臟器損傷。

甲減：乏力、畏寒、便秘、體重增加、心動過緩、情緒低落，甲功提示TSH升高、FT4降低；重癥黏液性水腫危象表現(xiàn)為低體溫、嗜睡、意識模糊、全身水腫、心動過緩，可合并呼吸循環(huán)衰竭。

• 急癥標準化處理流程

• 慢性期管理與隨訪

無癥狀輕度甲功異常僅定期監(jiān)測，無需用藥；有癥狀甲減或TSH＞10mIU/L，予左旋甲狀腺素1-1.6μg/(kg·d)替代治療，老年、心臟病患者減量起始。ICIs治療期間每月監(jiān)測甲功，治療6個月后可改為每季度監(jiān)測，停藥后持續(xù)隨訪6個月。多數(shù)一過性甲狀腺毒癥可2-4周自行緩解，無需長期干預。

2. ICIs相關(guān)垂體炎及垂體危象

垂體炎多見于CTLA-4抑制劑治療患者（發(fā)生率約10%），PD-1/PD-L1抑制劑少見，中位發(fā)病時間為治療后9周。該病以垂體前葉損傷為主，易導致多激素軸缺陷，繼發(fā)腎上腺、甲狀腺功能減退，腎上腺軸損傷多為永久性，是致死性最高的內(nèi)分泌急癥之一。

• 核心識別要點

輕癥典型表現(xiàn)為不明原因頭痛、乏力、納差、惡心、肌無力；急性期危象可出現(xiàn)精神異常、低鈉血癥、直立性低血壓、低血糖、高熱、昏迷。檢查可見TSH、ACTH、促性腺激素等多種垂體激素降低，垂體MRI可見垂體增大、垂體柄增粗（早期影像正常不可排除診斷）。

• 急癥標準化處理流程

3-4級重癥垂體炎需立即暫停ICIs治療，優(yōu)先開展糖皮質(zhì)激素替代，嚴禁先使用甲狀腺激素，避免誘發(fā)腎上腺危象。

急性期危象：立即予氫化可的松琥珀酸酯50-100mg靜脈推注，后續(xù)50mg每6小時維持24小時。僅針對合并視野缺損、嚴重腦水腫、頑固性低鈉血癥的重癥患者，使用高劑量甲基強的松龍沖擊治療。

慢性期維持：氫化可的松15-20mg/d分2-3次口服，個體化調(diào)整劑量，規(guī)避激素過量導致的骨質(zhì)疏松風險。甲狀腺、性腺激素缺陷多可逆，無需早期干預，每月監(jiān)測TSH、每3個月監(jiān)測性激素，根據(jù)恢復情況決定是否替代治療。病情穩(wěn)定后可重啟ICIs治療。

3. ICIs相關(guān)腎上腺功能不全（PAI）及腎上腺危象

ICIs相關(guān)腎上腺損傷發(fā)生率僅0.8%-2.0%，雖罕見但致死率極高，多因腎上腺自身免疫性炎癥、腺體破壞所致，多數(shù)損傷為永久性，需終身替代治療。

• 核心識別要點

亞急性期表現(xiàn)為持續(xù)乏力、低熱、厭食、腹痛腹瀉、皮膚色素沉著、低鈉高鉀、低血糖；危象期突發(fā)低血壓休克、嚴重脫水、意識障礙、多臟器功能紊亂。實驗室檢查：原發(fā)性PAI表現(xiàn)為清晨皮質(zhì)醇降低、ACTH升高；繼發(fā)性PAI皮質(zhì)醇、ACTH均降低，可通過ACTH激發(fā)試驗明確隱匿性損傷。

• 急癥標準化處理流程

急性腎上腺危象無需等待化驗結(jié)果，立即啟動急救：靜脈/肌內(nèi)注射氫化可的松琥珀酸酯100mg，后續(xù)24小時持續(xù)輸注100mg維持。病情穩(wěn)定后改為口服氫化可的松60mg/d，逐步減量至15-30mg/d生理維持劑量，必要時聯(lián)合氟氫可的松50-100μg/d調(diào)節(jié)水電解質(zhì)。

ICIs并非絕對禁忌，患者激素替代穩(wěn)定、電解質(zhì)及生命體征正常后，可重啟常規(guī)劑量免疫治療。慢性期需長期內(nèi)分泌專科隨訪，應激狀態(tài)下需提前調(diào)整激素劑量，預防危象復發(fā)。

4. ICIs相關(guān)胰腺損傷與糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

ICIs相關(guān)胰島素依賴型糖尿病發(fā)生率約0.9%，多見于PD-1/PD-L1抑制劑治療后，中位發(fā)病時間8.5周，起病急、進展快，極易誘發(fā)DKA，是臨床極易漏診的致死性內(nèi)分泌急癥。與其他irAEs不同，該病不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療。

• 核心識別要點

典型表現(xiàn)為突發(fā)多飲、多尿、體重驟降、視物模糊；進展至DKA時出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、呼吸爛蘋果味、皮膚干燥、嗜睡、昏迷。實驗室特征為胰島素、C肽水平顯著下降，半數(shù)患者胰島自身抗體陽性，DKA患者可見血酮升高、動脈血pH降低、白細胞升高。

• 急癥標準化處理流程

突發(fā)高血糖或DKA時，立即暫停ICIs治療，終止所有口服降糖方案，啟動規(guī)范化胰島素靜脈輸注治療，快速補液糾正脫水、酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂。

急性期病情完全緩解、血糖平穩(wěn)后，可重啟ICIs治療，后續(xù)長期采用胰島素皮下注射維持血糖，實行個體化血糖控制目標。若患者因其他irAEs需使用糖皮質(zhì)激素，需加密血糖監(jiān)測頻次，及時調(diào)整胰島素劑量。

三、通用精細化護理與隨訪規(guī)范

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專科護理核心要點

各類內(nèi)分泌急癥均需強化生命體征、意識狀態(tài)、電解質(zhì)及腺體功能監(jiān)測。甲亢患者嚴格低碘飲食、避免刺激；甲減、垂體、腎上腺功能減退患者注意保暖、高熱量高蛋白飲食，限制過量飲水；糖尿病患者嚴格控糖飲食，預防低血糖及足部并發(fā)癥。

同時需加強醫(yī)患健康教育，告知患者不可自行停用激素、胰島素，外出攜帶疾病識別卡，應激、感染、勞累時及時就醫(yī)，規(guī)避危象誘發(fā)因素。

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長期隨訪標準流程

基線需完善甲功、皮質(zhì)醇、血糖、垂體激素檢測。治療前6個月每月復查內(nèi)分泌指標，6-12個月每季度復查，治療結(jié)束后持續(xù)隨訪6個月。

垂體炎患者3個月復查垂體MRI，持續(xù)監(jiān)測激素軸恢復情況；糖尿病患者每3個月復查糖化血紅蛋白，每年評估胰島功能及血管并發(fā)癥；腎上腺功能減退患者終身隨訪，動態(tài)調(diào)整激素替代劑量。

四、總結(jié)與臨床啟示

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌急癥具有起病隱匿、進展迅猛、部分永久不可逆、致死風險高的特點，是腫瘤科臨床管理的重點與難點。臨床工作中需摒棄“免疫不良反應輕微可忽略”的誤區(qū)，堅持早期篩查、快速識別、分級處置、多學科協(xié)作（腫瘤+內(nèi)分泌）的管理模式。

核心診療關(guān)鍵可總結(jié)為：甲狀腺急癥對癥控癥、激素慎用；垂體損傷優(yōu)先保腎上腺軸、延后腺體替代；腎上腺危象快速激素補液、長期維持；胰腺損傷純胰島素干預、規(guī)避激素濫用。規(guī)范化落實診療、護理、隨訪全流程，可在保障抗腫瘤療效的同時，最大限度降低內(nèi)分泌急癥的致死致殘風險，提升患者免疫治療安全性。

參考文獻：

[1] 免疫檢查點抑制劑主要內(nèi)分泌不良反應急癥處理中國專家共識組.免疫檢查點抑制劑主要內(nèi)分泌不良反應急癥處理中國專家共識[J].重慶醫(yī)科大學學報,2026,DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.002758.

[2] 中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會.免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性防治與管理建議[J].中華醫(yī)學雜志,2022,102(24):1811-1832.

責任編輯：Sheep

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