江西中醫(yī)藥大學(xué)舒積成/醫(yī)科院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甘茂羅等揭示馬鞭草單萜重塑神經(jīng)微環(huán)境的新策略

神經(jīng)炎癥是大腦“衛(wèi)士”（小膠質(zhì)細(xì)胞）過度激活引發(fā)的“火災(zāi)”，是阿爾茨海默病等腦病的共同導(dǎo)火索，但現(xiàn)有藥物往往副作用大或難入腦。本研究聚焦傳統(tǒng)草藥馬鞭草，提取其易穿透血腦屏障的活性成分：?jiǎn)屋祁惢衔铩?/p>

2025年10月14日，江西中醫(yī)藥大學(xué)舒積成教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甘茂羅研究員等研究團(tuán)隊(duì)在《Bioorganic Chemistry》雜志發(fā)表了“Monoterpenoids from Verbena officinalis exert anti-neuroinflammatory effect through suppression of the NF-κB/MAPK signaling cascades”，揭示了馬鞭草單萜類化合物通過抑制 NF-κB/MAPK 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用。

通過生物活性導(dǎo)向分離，作者從纈草Valeriana officinalis）中鑒定出11種單萜類化合物，其中包括7種此前未被報(bào)道的新化合物（編號(hào)1–3、5及8–10），其中兩種具有罕見的C4–4′/C5–2′骨架結(jié)構(gòu)。在12.5 μM濃度下，所有分離得到的化合物均能顯著抑制脂多糖（LPS）刺激的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮（NO）及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。值得注意的是，化合物5通過調(diào)節(jié)NF-κB/MAPK信號(hào)通路展現(xiàn)出最強(qiáng)的抗神經(jīng)炎癥活性，使其成為治療阿爾茨海默病（AD）的潛在先導(dǎo)化合物。這些發(fā)現(xiàn)不僅凸顯了纈草藥用價(jià)值，也拓展了對(duì)其單萜類成分藥理學(xué)作用的認(rèn)知。

圖一 多種提取部位改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙和AD病理

在Morris水迷宮（MWM）測(cè)試中，與正常對(duì)照（NC）小鼠相比，APP/PS1小鼠表現(xiàn)出顯著延長的逃避潛伏期，表明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力受損。乙酸乙酯（EA）提取物治療顯著縮短了APP/PS1小鼠的逃避潛伏期，顯示出治療效果。同樣，在空間探索實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)EA提取物治療的小鼠表現(xiàn)出更短的逃避潛伏期，進(jìn)一步證實(shí)了其記憶功能的改善。

在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）中，APP/PS1小鼠表現(xiàn)出異常的行為模式，其特征是在中央?yún)^(qū)域停留的時(shí)間增加，這是焦慮水平升高的指標(biāo)。值得注意的是，EA提取物治療顯著減少了小鼠在中央?yún)^(qū)域的停留時(shí)間，表明其具有抗焦慮樣作用。

綜上所述，這些結(jié)果表明EA提取物能有效改善APP/PS1小鼠的記憶障礙和焦慮樣行為，而其他治療組未產(chǎn)生顯著效果。作為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的既定標(biāo)志物，Iba1和GFAP的表達(dá)在經(jīng)EA提取物治療的APP/PS1小鼠中顯著下調(diào)，表明膠質(zhì)細(xì)胞的激活程度降低。這些結(jié)果表明EA提取物至少部分是通過減輕膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的。

圖二 分離化合物對(duì)細(xì)胞活力的影響

為評(píng)估分離得到的化合物（1–11）的細(xì)胞毒性，本研究采用CCK-8法檢測(cè)了這11種單萜類化合物對(duì)細(xì)胞活力的影響。將BV2細(xì)胞暴露于不同濃度的各化合物中，孵育24小時(shí)后測(cè)定細(xì)胞活力。

在濃度高達(dá)12.5 μM時(shí)，所有單萜類化合物均未表現(xiàn)出顯著的BV2細(xì)胞毒性。因此，后續(xù)實(shí)驗(yàn)均選取12.5 μM作為最高給藥濃度。

圖三 化合物5通過調(diào)控NF-κB/MAPK通路改善神經(jīng)炎癥

為進(jìn)一步闡明化合物5在BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用的分子機(jī)制，作者進(jìn)行了全面的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，KEGG通路富集結(jié)果顯示MAPK和NF-κB信號(hào)通路是受化合物5調(diào)控最顯著的通路。

MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)（含ERK、JNK和p38亞家族）對(duì)調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，其中p38 MAPK的激活會(huì)觸發(fā)NO、IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎介質(zhì)的釋放，而抑制其磷酸化可有效減輕神經(jīng)炎癥；與此同時(shí)，作為M1型小膠質(zhì)細(xì)胞激活主調(diào)控因子的NF-κB，在LPS刺激下會(huì)從細(xì)胞質(zhì)釋放并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，數(shù)據(jù)揭示了MAPK與NF-κB通路間存在復(fù)雜的串?dāng)_即抑制MAPK能有效阻斷NF-κB激活。

通過系統(tǒng)的體外驗(yàn)證，證實(shí)化合物5通過下調(diào)關(guān)鍵炎癥標(biāo)志物（IBA-1和NLRP3）、強(qiáng)效抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB過度激活及其核轉(zhuǎn)位、并調(diào)節(jié)NF-κB/MAPK通路組分表達(dá)等多重機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用；

綜上所述，化合物5通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換以及協(xié)同調(diào)控NF-κB/MAPK信號(hào)軸這雙重機(jī)制，顯著改善了LPS誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥。

總結(jié)

從馬鞭草（V. officinalis）中鑒定出7種新型單萜類化合物，進(jìn)一步豐富了該植物的已知化學(xué)譜。其中，新發(fā)現(xiàn)的化合物5展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗神經(jīng)炎癥活性，其作用機(jī)制可能與抑制NF-κB/MAPK信號(hào)通路有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，化合物5具有作為治療神經(jīng)炎癥及AD候選藥物的潛力，值得進(jìn)一步開展體內(nèi)研究。

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