NUT癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，化療抗血管免疫靶向治療篇

全文概要

常規(guī)治療方案

1. 成人NUT癌的初始治療應(yīng)與傳統(tǒng)鱗狀細(xì)胞癌（SCC）類似，包括紫杉烷類和鉑類聯(lián)合化療（如紫杉醇和卡鉑），可聯(lián)合或不聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體）。

2. 在轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中，比較含鉑方案與含異環(huán)磷酰胺方案，總生存期（OS）無差異。

3. 在轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中，比較含鉑方案與含異環(huán)磷酰胺方案，無進(jìn)展生存期（PFS）無差異。

4. 成人非轉(zhuǎn)移性NUT癌采用含異環(huán)磷酰胺方案的初始治療，可能改善無進(jìn)展生存期（PFS），但不能改善總生存期（OS）。

5. 兒童非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者采用含異環(huán)磷酰胺方案的初始治療，可能改善部分患者的總生存期（OS）。

6. 若干病例報告描述了在兒童非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中使用尤文肉瘤SSG IX方案獲得持久完全緩解的案例。

7. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用尚未明確，但病例報告提示該方法可能使部分患者獲益。

探索中的新興療法

1. 直接靶向BRD4-NUTM1的藥物（即溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BET）抑制劑）單藥治療顯示出有限的活性。

2. 臨床經(jīng)驗(yàn)表明，BET抑制劑單藥治療療效有限，可能因其治療窗較窄。

3. BET抑制劑與其他靶向藥物或化療藥物（例如EZH2或CDK4/6抑制劑）聯(lián)合使用，通過共同靶向NUT癌的其他依賴性通路，有望提高療效。

4. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑，單用或與化療聯(lián)合，已在NUT癌患者中顯示出活性。

常規(guī)治療方案

1. 成人NUT癌的初始治療應(yīng)與傳統(tǒng)鱗狀細(xì)胞癌（SCC）類似，包括紫杉烷類和鉑類聯(lián)合化療（如紫杉醇和卡鉑），可聯(lián)合或不聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體）[1]。

2. 在轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中，比較含鉑方案與含異環(huán)磷酰胺方案，總生存期（OS）無差異。在13例接受異環(huán)磷酰胺治療的非轉(zhuǎn)移性患者中，12個月 PFS 和總生存期（OS）估計(jì)值分別為59%（95% CI 32%-87%）和61%（95% CI 47%-75%）。相比之下，49例接受鉑類藥物治療患者的12個月PFS和OS估計(jì)值分別為37%（95% CI 22%-52%）和58%（95% CI 29%-86%）。雖然異環(huán)磷酰胺組與鉑類組的PFS存在數(shù)值差異，但該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.68,95% CI 0.32-1.42，p=0.3）（圖2A），且未轉(zhuǎn)化為OS方面的差異（HR=0.88,95% CI 0.40-1.96，p=0.7）。

在18例接受異環(huán)磷酰胺治療的轉(zhuǎn)移性患者中，3個月PFS和總生存率（OS）估計(jì)值分別為41%（95%CI 17%-65%）和65%（95%CI 51%-81%）（圖2C）。38例接受鉑類藥物治療的患者中，3個月PFS和OS分別為31%（95%CI 15%-47%）和78%（95%CI 59%-97%）[1]。

德國單中心隊(duì)列研究中，80%患者接受多藥化療，其中基于異環(huán)磷酰胺的方案較鉑類方案具有更長的PFS。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但存在初始淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1M0）的患者，其總生存預(yù)后與存在初始遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者相同（201天vs 195天，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)[2]。

3. 在轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中，比較含鉑方案與含異環(huán)磷酰胺方案，無進(jìn)展生存期（PFS）無差異。56例轉(zhuǎn)移性患者：異環(huán)磷酰胺組ORR為75%（6/8），鉑類ORR為31%（11/36），PFS、OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1]。

4. 成人非轉(zhuǎn)移性NUT癌采用含異環(huán)磷酰胺方案的初始治療，可能改善無進(jìn)展生存期（PFS），但不能改善總生存期（OS）。在62例非轉(zhuǎn)移性NUT患者中，與鉑類為基礎(chǔ)的化療方案相比，異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)方案患者的無進(jìn)展生存期（PFS）更長（12個月：59%[95% CI 32-87] vs. 37%[95% CI 22-52]，風(fēng)險比[HR]=0.68[0.32,1.42]，p=0.3），但OS無顯著差異[1]。

5. 兒童非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者采用含異環(huán)磷酰胺方案的初始治療，可能改善部分患者的總生存期（OS）[3]。

6. 若干病例報告描述了在兒童非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者中使用尤文肉瘤SSG IX方案[3-5]獲得持久完全緩解的案例。

7. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用尚未明確，但病例報告提示該方法可能使部分患者獲益。研究表明，一線治療方案的化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），雖可延長OS，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（167天 vs. 229天，風(fēng)險比[HR] 0.65；p = 0.11）[2]。

探索中的新興療法

1. 直接靶向BRD4-NUTM1的藥物（即溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BET）抑制劑）單藥治療顯示出有限的活性。針對NUT癌患者開展的BET抑制劑單藥治療首次人體試驗(yàn)表明，不同的BET抑制劑均具有靶向活性，但臨床獲益有限（客觀緩解率僅為21%-33%，多數(shù)患者的無進(jìn)展生存期不足3個月）[6-8]。

2. 臨床經(jīng)驗(yàn)表明，BET抑制劑單藥治療療效有限，可能因其治療窗較窄[9]。一項(xiàng)關(guān)于莫利布司的I期臨床研究中，在劑量遞增過程中，11%的患者出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，其中包含6例4級血小板減少癥[6]。

3. BET抑制劑與其他靶向藥物或化療藥物（例如EZH2或CDK4/6抑制劑）聯(lián)合使用，通過共同靶向NUT癌的其他依賴性通路，有望提高療效。聯(lián)合抑制EZH2與BET可協(xié)同下調(diào)細(xì)胞增殖相關(guān)基因，比單獨(dú)使用任一抑制劑更能顯著促進(jìn)細(xì)胞生長停滯和分化。在臨床前模型中，他澤米司他（taz）與BETi聯(lián)用能協(xié)同抑制腫瘤生長并延長NUT癌移植小鼠的生存期，其中一組病例實(shí)現(xiàn)完全緩解且無復(fù)發(fā)[10]。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑與BETis在體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均觀察到對NUT癌表現(xiàn)出協(xié)同作用，從而確立了潛在的雙藥聯(lián)合治療方案[11]。

4. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑，單用或與化療聯(lián)合，已在NUT癌患者中顯示出活性。使用組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）處理NMC細(xì)胞可恢復(fù)整體染色質(zhì)乙酰化狀態(tài)，在體外誘導(dǎo)出高度模擬siRNA介導(dǎo)抑制BRD4-NUT表達(dá)所產(chǎn)生效應(yīng)的鱗狀分化程序及生長停滯現(xiàn)象[12]。HDAC抑制劑帕諾比司他及新型化合物IRBM6均能抑制神經(jīng)嵴細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其分化，其抑制效果與對NUT轉(zhuǎn)錄活性的抑制程度成正比。這兩種化合物可抑制巨結(jié)構(gòu)域相關(guān)致癌基因（如MYC和SOX2）的轉(zhuǎn)錄，同時上調(diào)促分化性非巨結(jié)構(gòu)域相關(guān)基因（包括JUN、FOS以及關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)控因子CDKN1A）的表達(dá)[13]。

參考文獻(xiàn)

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[2]Kloker, L. D. et al. Clinical management of NUT carcinoma (NC) in Germany: analysis of survival, therapy response, tumor markers and tumor genome sequencing in 35 adult patients. Lung Cancer 189, 107496 (2024).

[3]Mertens F et al. Successful treatment of a child with t (15;19)-positive tumor. Pediatr Blood Cancer, 2007.

[4]Leeman, R. et al. NUT carcinoma without upfront surgical resection: a case report.J. Pediatr. Hematol. Oncol. 43, e707–e710 (2020).

[5]Storck, S. et al. Pediatric NUT–midline carcinoma: therapeutic success employing a sarcoma based multimodal approach. Pediatr. Hematol. Oncol. 34, 231–237 (2017).

[6]Piha-Paul, S. A. et al. Phase 1 study of molibresib (GSK525762), a bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitor, in NUT carcinoma and other solid tumors. JNCI Cancer Spectr. 4, pkz093 (2020).

[7]Lewin, J. et al. Phase Ib trial with birabresib, a small-molecule inhibitor of bromodomain and extraterminal proteins, in patients with selected advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 36, 3007–3014 (2018).

[8]Shapiro, G. I. et al. A phase 1 study of RO6870810, a novel bromodomain and extra-terminal protein inhibitor, in patients with NUT carcinoma, other solid tumours, or diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Cancer 124, 744–753 (2020).

[9]French, C. A. et al. Report of the first international symposium on NUT carcinoma. Clin. Cancer Res. 28, 2493–2505 (2022).

[10]Huang, Y. et al. EZH2 cooperates with BRD4–NUT to drive NUT carcinoma growth by silencing key tumor suppressor genes. Cancer Res. 83, 3956–3973 (2023).

[11]Liao, S., Maertens, O., Cichowski, K. & Elledge, S. J. Genetic modifiers of the BRD4-NUT dependency of NUT midline carcinoma uncovers a synergism between BETis and CDK4/6is. Genes. Dev. 32, 1188–1200 (2018).

[12]Schwartz, B. E. et al. Differentiation of NUT midline carcinoma by epigenomic reprogramming. Cancer Res. 71, 2686–2696 (2011).

[13]Shiota, H. et al. Chemical screen identifies diverse and novel histone deacetylase inhibitors as repressors of NUT function: implications for NUT carcinoma pathogenesis and treatment. Mol. Cancer Res. 19, 1818–1830 (2021).

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