降脂賽道迎來新兵：他汀的便捷，抗體藥的療效

一旦上了年紀，很多人的血液膽固醇都會上升到危險地帶，也就是膽固醇高到了增加心血管疾病風險的地步。

曾經學界擔憂飲食中的膽固醇，如雞蛋蛋黃就含有大量膽固醇，會增加血液膽固醇。但后來的研究發現絕大多數血液膽固醇——80%，來自人體自身合成，飲食直接攝入膽固醇對血液膽固醇的影響非常小。也是因此，盡管鍛煉與健康飲食都能在一定程度上改善血液膽固醇狀態，但當血液膽固醇偏高時，大部人必須求助藥物才能將其控制住。

而自從80年代末他汀類藥物面世后，降脂藥也成了醫藥領域經久不衰的長盛賽道。

主要的降脂藥分為兩類，第一類是他汀，像阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀、 洛伐他汀。這類口服藥物通過抑制肝臟合成膽固醇的關鍵酶 HMG-CoA還原酶來降低膽固醇。

第二類則是PCSK9抑制劑。PCSK9的功能是與肝臟的LDL受體結合，標記這些受體進行摧毀。

我們常說膽固醇有好壞，壞的是LDL，好的是HDL，關鍵區別是LDL是人體合成出來送到全身的，它高了意味著人體在增加運輸到全身的膽固醇（血液膽固醇），而HDL是把人體里的膽固醇回收，相當于是減少到處瞎晃的血液膽固醇。

PCSK9幫著把肝臟細胞的LDL受體摧毀等于是阻止肝臟回收LDL。因此，如果能清除PSCK9，那么就能讓肝臟的LDL受體猶如金剛護體，大幅降低血液里的LDL。

有些人天生就有此“神力”——PSCK9的基因上有多種突變，有的突變能讓它失活，攜帶這些突變的人天生“大心臟”，基本和心血管疾病絕緣。當然，幾家歡喜幾家愁，PCSK9有失活突變，也有激活突變，帶著激活突變的人日子就不好過了，家族遺傳性的高膽固醇，活得再謹小慎微，一查血脂嚇死人。

2003年PCSK9基因被鑒別出來后，它與LDL調控的遺傳證據迅速引發醫藥巨頭們的注意，安進、賽諾菲/再生元、輝瑞紛紛開發起抑制PCSK9的藥物。不同于他汀是小分子藥物，這批PCSK9藥物是抗體藥。

在他汀外研發PCSK9抑制劑對于對抗心血管疾病非常重要。因為他汀降血脂的有效性對不少患者來說不足。血液LDL在100 mg/dL（2.6 mmol/L）以下屬于理想狀況，可是根據美國CDC 2017-20年的統計，10%的美國20歲以上成人LDL超過240 mg/dL。

一般來說低劑量他汀的降血脂效果只有20-30%，想要沖到50%，必須使用高劑量他汀。可使用大劑量時，一方面他汀的副作用——損傷肌肉、肝臟變得更需要關注，另一方面，高劑量他汀只對部分患者有效，很多患者增加劑量也不會有什么用。

學過小學數學的都知道，240減少個20-30%，離100還差得遠。

因此，我們需要比他汀更強效的降脂藥。

2015年，PCSK9抗體藥上市，愿景達成。這些藥物在臨床試驗里平均降脂水平在50-70%。很多靠他汀控制血脂不夠的患者，有了PCSK9藥物后能輕松達標。

可最早的一批PCSK9藥物也有顯著缺點：它們是抗體，這類藥物必須注射使用。每隔2-4周打一針，盡管是皮下注射，患者可以自己動手，但相比口服的他汀，用藥方式上依然麻煩多了。

實際上PCSK9抗體藥上市后的表現遠不及預期，安進的PCSK9抗體商品名 Repatha 2025年銷售30億美元，賽諾菲/再生元的競品 Praluent只有5億多。這些藥曾被寄予“藥王”期望，上市10年如此戰績，只能說讓其它錯過PCSK9抗體熱的藥企情緒非常穩定。

但PCSK9抗體藥的不溫不火不等于PCSK9這個靶點不好——降低血脂60%，這可是打著燈籠都找不到的神仙靶點。

不是PCSK9有錯，是錯在了抗體。

于是在抗體藥之外，近年來醫藥界開啟了PCSK9的新打法。

一種是拼耐久。2021年，FDA批準 inclisiran上市。該藥利用RNAi現象，直接干擾肝臟細胞里PCSK9 mRNA的合成，讓PCSK9的蛋白都出現不了。臨床試驗里降低LDL將近60%，和PCSK9抗體藥接近。

但 inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性。同為注射，不同于抗體藥每隔2-4周打一針， inclisiran第一針后3個月打第二針，此后每半年打一針。

就算看到針頭就怕，半年見一次，總還行吧？這就是 inclisiran的優勢。

不過在PCSK9賽道上，醫藥界是八仙過海，耐久不是唯一的出路，多家藥企轉頭研發口服PCSK9抑制劑，既要PCSK9抑制的療效，又要他汀般口服的便捷。

甚至就在PCSK9口服藥這一條路上，還有不同的前進方式。

阿斯利康選擇研發傳統的小分子藥物， laroprovstat（AZD0780），目前仍在3期臨床試驗中，在2期臨床研究里展現了超過50%的降血脂水平，和抗體藥類似。

默沙東走了另一類：環狀肽， enlicitide（MK-0616）：

環狀肽分子既像抗體一樣能特異地與靶點結合，又能做成口服藥，不過這分子規模，相比傳統小分子真是龐然大物。

2026年7月16日，FDA批準了 enlicitide的上市申請，用于治療高膽固醇，成了第一個上市的PCSK9口服藥。

在兩項3期臨床試驗中， enlicitide平均降低LDL 56-59%，與PCSK9抗體藥持平。不過它可是每日口服一次，便捷性上優勢巨大。

無論是默沙東還是華爾街，都對 enlicitide寄予厚望。有分析師估計該藥巔峰年銷售額能超過50億美元。默沙東給出了每粒藥10美元左右的標價，理論上對比PCSK9抗體藥一個月500-600美元的治療價格，有顯著降低。

當然， enlicitide能否實現PCSK9抗體前輩們未能達成的大紅大紫只有時間能回答。

畢竟，一些風險還是存在的。不同于市面上的抗體藥已經有降低心血管疾病的硬數據支撐， enlicitide目前只有LDL的“跑分”成績，心血管風險的臨床試驗還在進行中。

醫生、保險公司是否愿意接受一個還沒有心血管風險數據的降脂藥？或許經過多年的降脂教育，LDL降低就能說服他們了，可是這只有等 enlicitide的銷售數據出爐，才會有答案。

和 inclisiran這種長效選擇相比，口服是否真的還具有優勢？口服的優勢是便捷——確實，除了不用吃藥，應該不會有比一天吃一次口服藥更方便的了。但是相比打一針頂半年，每天得記著吃藥，是否又是一種不便呢？至少HIV領域長效抗病毒藥的迅速放量顯示了有些患者認為長效更便捷。

面對藥王K藥在2028年就將失去專利保護，enlicitide是默沙東不能輸的未來臺柱子。但無論是花了十年開辟市場的PCSK9抗體，還是 laroprovstat這樣的追兵，應該都不會讓enlicitide輕松坐上王座。

不過無論如何，對于無數高膽固醇的患者來說，PCSK9藥物口服選項的出現，都是好消息。