ALK陽性肺癌術后，如何把復發風險降到更低？恩沙替尼登上NEJM，帶來一個重要答案

作者：seacat

對于很多肺癌患者來說，手術成功并不意味著真正“畢業”。

尤其是ALK陽性非小細胞肺癌患者，雖然腫瘤已經切除，但未來幾年依然面臨復發風險。很多患者在復查時最害怕聽到的一句話就是：“發現新的病灶了。”

因此，術后輔助治療的意義只有一個——盡可能減少復發，讓更多患者真正走向長期生存，甚至臨床治愈。

近日，一個讓ALK陽性肺癌患者振奮的消息傳來：恩沙替尼輔助治療III期研究ELEVATE正式發表于國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志（NEJM）》[1]。NEJM作為全球臨床醫學領域最具影響力的綜合性醫學期刊之一，主要刊登具有推動臨床實踐的重大醫學研究成果。創刊200余年來，NEJM以極其嚴格的同行評審標準著稱，每年投稿量超過萬篇，最終發表率僅約5%-7%。一篇NEJM的Original Article，往往代表著全球臨床實踐的變革。

與此同時，恩沙替尼用于ALK陽性IB-IIIB期非小細胞肺癌術后輔助治療的新適應癥上市申請，也已經獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理。

對于患者而言，這意味著什么？

今天，我們一起來看看這項研究究竟帶來了哪些改變。

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為什么NEJM發文值得關注？

很多患者會問：“藥物發表論文和我有什么關系？”事實上，對于一款藥物來說，能夠登上NEJM，不僅僅是一篇論文發表這么簡單。NEJM發表ELEVATE研究代表著對其的科學價值和臨床意義的高度認可，意味著從創新性設計到數據管理都經受了最嚴格的檢驗。

ELEVATE研究是目前IB-IIIB期ALK陽性非小細胞肺癌術后輔助治療領域唯一一項采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計的注冊III期臨床研究。雙盲和安慰劑對照意味著最大限度地排除了研究者和患者的主觀偏倚，研究結論更科學更可信。

此次發表的ELEVATE研究還有一個特殊意義：它成為肺癌領域首個發表在NEJM上的中國原研ALK-TKI III期注冊研究。這意味著中國科學家和中國創新藥物，不再只是追隨國際標準，而是在為全球ALK陽性肺癌治療提供新的循證醫學證據。

當然，對于患者來說，更重要的還是研究數據到底好不好？手術之后，復發風險能降低多少？

圖片來源：包圖網

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恩沙替尼輔助治療降低80%復發風險

ELEVATE研究是一項針對ALK陽性可手術（IB期-IIIB期）非小細胞肺癌患者開展的III期臨床研究。患者完成手術后，臨床醫生根據患者術后TNM分期進行復發風險評估，并據此決定是否進行輔助化療。入組患者完成相應治療后再隨機分組，接受恩沙替尼或安慰劑治療2年。

研究最核心的指標叫做DFS（無病生存期）。簡單理解就是：患者在術后能夠保持“不復發、不轉移而且生存”的時間有多長。

研究結果令人鼓舞。在Ⅱ-IIIB期患者中，接受恩沙替尼輔助治療后，疾病復發或死亡風險相比安慰劑下降80%。

換句話說，同樣做完手術，恩沙替尼組兩年后仍然保持無復發狀態的人數明顯更多。

而在全部IB-IIIB期患者中，結果同樣出色，恩沙替尼組2年無病生存率87.3%，對照組57.2%，恩沙替尼組復發或死亡風險同樣降低80%。在此之前同類的阿來替尼已在臨床獲批用于術后輔助治療，基于ALINA的研究設計采用了去化療的模式，ELEVATE研究采用個體化輔助化療+2年ALK-TKI，更能降低早期復發或死亡風險。

圖一 研究者評估的無病生存期

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ALK陽性患者最擔心的腦轉移，能預防嗎？

很多ALK陽性患者都知道這種類型肺癌有容易發生腦轉移的特點，即使手術成功，未來也可能在腦部出現復發，而腦轉移往往會影響患者生活質量，增加治療難度，最終縮短生存期。因此，術后治療除了防止全身復發，能否保護大腦免于轉移同樣重要。

恩沙替尼有較高的腦脊液藥物濃度[2]，在晚期一線治療的III期研究eXalt3中，恩沙替尼治療基線腦轉移ALK陽性患者的顱內客觀緩解率達64%[3]，提示恩沙替尼具有較強的入腦能力，對腦轉移有較好的防治作用。

ELEVATE研究顯示恩沙替尼組腦轉移發生率僅為3.6%，而對照組達到12.4%，恩沙替尼將中樞神經系統復發或死亡風險降低了78%。這意味著患者不僅能夠獲得更長的無復發生存時間，也明顯減少發生腦轉移的可能性。對于ALK陽性患者來說，這一點尤其具有現實意義。

圖二 不同ALK-TKI的腦脊液藥物濃度和腦脊液/血漿藥物濃度

圖三 中樞神經系統（CNS）無病生存期

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長達2年的治療，患者能堅持下來嗎？

很多患者看到輔助治療需要持續2年時，首先想到的是：“副作用會不會太大？”事實上，輔助治療和晚期治療有一個重要區別，輔助治療患者本身已經沒有可見腫瘤，治療目標是預防復發，因此安全性和耐受性尤為重要。需要明確的是，“安全性”與“耐受性”是兩個不同維度的概念，安全性側重于用藥后有多少比例的患者會出現不良反應；而耐受性側重的是當不良反應真正發生后，患者能否承受并繼續堅持治療。

在安全性方面，ELEVATE研究顯示因不良反應導致永久停用恩沙替尼的患者比例僅為2.2%。而在耐受性層面，恩沙替尼大多數不良反應屬于輕度的1-2級。研究中觀察到恩沙替尼的皮疹等常見不良反應，多數能夠通過規范管理得到控制。對于需要長期服藥的患者而言，既能接受安全可控的治療，又能在出現不良反應時依然保持較高的治療依從性，這樣的“雙重保障”無疑大大增強了他們完成全程治療的信心。

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為什么ELEVATE研究對中國患者特別重要？

除了療效數據亮眼，ELEVATE研究還有一個特點，它更接近真實臨床實踐。例如研究允許醫生根據患者具體情況決定是否接受輔助化療。結果顯示無論患者是否接受過輔助化療，后續使用恩沙替尼都能夠帶來顯著獲益。這意味著臨床醫生未來可以根據患者年齡、身體狀況、病理分期以及復發風險，制定更個體化的治療方案。

值得注意的是，亞組分析中IIIB期患者恩沙替尼組的DFS獲益更為顯著（HR 0.13），提示在復發風險更高的患者中，在輔助化療后繼續恩沙替尼輔助治療能更好地降低復發風險。

圖四 DFS 獲益亞組分析

此外，研究還首次前瞻性納入了較大比例的IB期患者。過去ALK輔助治療研究主要集中在復發風險更高的患者群體，而對于IB期患者，高級別循證證據相對有限。

ELEVATE研究提示即使是更早期的IB期患者，同樣能夠從恩沙替尼輔助治療中獲益。這也為未來更多早期患者爭取到了更大的治愈機會。

基于此，在最新版的2026 CSCO非小細胞肺癌指南中，恩沙替尼已經被納入ALK陽性IB-IIIB期患者術后輔助治療推薦。[9]

圖五 2026年CSCO非小細胞肺癌指南更新，首次推薦ALK-TKI用于IB期術后輔助治療

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恩沙替尼輔助治療新適應癥申報獲受理，意味著什么？

對于患者來說，另一個值得關注的消息是恩沙替尼用于ALK陽性IB-IIIB期非小細胞肺癌術后輔助治療的上市許可申請已經于2025年11月25日獲得NMPA受理。這意味著相關審評審批工作已經正式啟動。

隨著審批進展推進，未來有望為我國ALK陽性早中期肺癌患者提供新的標準治療選擇。而隨著輔助治療適應癥進入審批流程，該適應癥進入醫保目錄也是最值得患者期待的。

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過去十余年，ALK靶向治療改變了晚期患者的生存結局。

如今，治療目標正在進一步前移。

對于可手術ALK陽性肺癌患者來說，關注點已經不僅僅是“控制疾病”，而是“如何減少復發”“如何獲得更長生存”“如何實現臨床治愈”。

ELEVATE研究登上NEJM，不僅代表一項研究獲得國際認可，更重要的是，它讓越來越多ALK陽性患者看到了術后長期無病生存的希望。

從手術切除腫瘤，到通過精準輔助治療降低復發風險，ALK陽性肺癌正逐步邁向“治愈時代”。

而這一次，來自中國的原研藥物也在其中留下了重要印記。

參考文獻

[1]Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161.

[2]Jianhua Chang. 1370P Poster at ESMO 2023.

[3]Leora Horn, Ziping Wang, Gang Wu,et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase?Positive Non–Small Cell Lung Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA OncolPublished Online: September 2, 2021 2021;7;(11):1617-1625.

[4]Shirish M Gadgeel, Leena Gandhi,et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014,15: 1119–28.

[5]Alectinib NDA clinical pharmacology review.

[6]CSF Concentration of the Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor Crizotinib. Journal of Clinical Oncology, 2011,29(15): pp e443-e445.

[7]Giulio Metro, Gianluigi Lunardi, et al. CSF Concentration of Crizotinib in Two ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer Patients with CNS Metastases Deriving Clinical Benefit from Treatment, Journal of Thoracic Oncology,2015,10(5):e26-e27.

[8]T. Bauer, et al. Brain Penetration of Lorlatinib and Cumulative Incidence Rates for CNS and Non CNS Progression from a Phase 1/2 Study. Journal of Thoracic Oncology Vol. 13 No.10S:s382-s383.

[9]中國臨床腫瘤學會：2026年非小細胞肺癌診療指南

[10]Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(1):45-53.

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