Cell Rep?| 束敏峰團隊破譯RNA修飾環路，揭開膠質瘤巨噬細胞浸潤與免疫抑制核心密碼

腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 大量涌入并構建免疫抑制 “ 圍墻 ” ，是膠質母細胞瘤難以根治、極易復發、免疫治療頻頻失效的核心癥結。膠質瘤細胞究竟如何 “ 策反 ” 巨噬細胞、將其變為腫瘤生長的 “ 幫兇 ” ，是領域內長期懸而未決的關鍵科學問題。

近日，復旦大學基礎醫學院 藥理學系、教育部 / 國家 衛健委 / 中國醫學科學院醫學分子病毒學重點實驗室、上海市病原微生物與感染前沿科學研究基地束敏峰團隊在Cell Reports發表原創研究論文An IGF2BP3-dependent metabolic circuit governs macrophage recruitment and immunosuppression in glioblastoma。該研究發現，膠質瘤細胞通過m?A“閱讀器”IGF2BP3介導，構建了一條代謝–表觀遺傳連環回路：通過過度攝取微環境中的甲硫氨酸，導致腫瘤相關巨噬細胞處于甲硫氨酸匱乏狀態；該匱乏狀態引發巨噬細胞表觀遺傳修飾異常，進而上調趨化因子CCL5的分泌水平，后者持續募集免疫抑制性細胞群體至腫瘤微環境。上述發現重塑了腫瘤細胞與免疫細胞間代謝互作的理論框架，并明確了IGF2BP3–SLC38A2–CCL5信號軸作為一個潛在的新型干預靶點。

膠質母細胞瘤（ GBM ， WHO 4 級）是惡性程度最高的腦癌。即便經過手術、放療、化療的 “ 組合拳 ” 式綜合治療，患者中位生存期仍僅約 15 個月。 GBM 的典型特征是 “ 冷 ” 免疫微環境 — 殺傷腫瘤的 T 細胞幾乎 “ 進不來 ” ，而腫瘤相關巨噬細胞卻大量聚集。 經腫瘤微環境重編程的巨噬細胞，呈現出促進膠質瘤增殖、誘導治療抵抗及 介 導免疫逃逸的功能表型，是驅動膠質瘤惡性進展的重要微環境因素。

轉錄后 RNA 修飾與營養代謝是腫瘤重塑微環境的兩大 “ 武器 ” ， m6A 修飾的 “ 閱讀 器 ”IGF2BP3 已在多種癌 癥中被發現異常活躍。 甲硫氨酸作為人體必需氨基酸，既是蛋白質合成的基本原料，亦是 甲基供體 SAM 的合成前體 。腫瘤細胞與免疫細胞對該氨基酸的競爭性攝取，是決定免疫細胞功能狀態及分化走向的重要代謝調控環節。

在本研究中團隊發現， 膠質瘤細胞中 高表達 的 m?A 修飾識別蛋白 IGF2BP3 ，可結合并穩定 SLC38A2 mRNA ，顯著上調甲硫氨酸轉運蛋白 SLC38A2 的表達水平。該轉運蛋白的過表達促進膠質瘤細胞對微環境中甲硫氨酸的大量攝取，進而導致腫瘤相關巨噬細胞處于甲硫氨酸匱乏狀態。 巨噬細胞 甲硫氨酸缺乏導致甲基供體 SAM 耗竭，進而引起細胞整體 m?A 修飾水平顯著下降。該表觀修飾水平的降低并非源于 m?A 修飾酶系統的功能缺失，而是由于底物 SAM 供給不足。此表觀紊亂狀態意外地增強了 CCL5 mRNA 的穩定性，促使巨噬細胞大量分泌趨化因子 CCL5 。 進一步， CCL5 通過 CCR5 受體持續招募外周單核細胞和巨噬細胞涌入腫瘤，進一步加劇甲硫氨酸耗竭和表觀紊亂，形成 自我強化的惡性循環 ，不斷加固免疫抑制防線、加速腫瘤進展。

研究通過 外源性補充甲硫氨酸 實驗證實巨噬細胞 m6A 低甲基化狀態 得以逆轉， CCL5 分泌 下調， 遷移能力 下降。這說明 代謝競爭是該調控環路的核心驅動力，亦是潛在干預策略的關鍵靶點。

基于上述機制，本研究進一步提出聯合干預策略：應用已上市 抗 HIV 藥物 CCR5 拮抗劑馬拉韋羅（ Maraviroc ） 聯合 SLC38A2 敲低 。該聯合方案可顯著減少巨噬細胞浸潤，協同抑制腫瘤進展。其 獨特 優勢在于，馬拉韋羅靶向 CCL5 下游 功能性 受體 CCR5 ，阻斷免疫抑制性細胞的募集；而 SLC38A2 敲低則 限制膠質瘤細胞對甲硫氨酸的競爭性攝取，削弱環路的代謝驅動源頭。二者分別作用于信號通路的上游與下游，形成互補性雙重阻斷，為靶向該代謝 – 免疫環路提供了可行的臨床轉化策略。 馬拉韋羅作為一線抗 HIV 藥物，其安全性、藥代動力學特征和臨床用藥方案均已十分成熟。這意味著，該聯合策略可繞過傳統新藥研發耗時長、風險高的早期階段，直接推進至臨床驗證， 為晚期膠質母細胞瘤患者爭取寶貴的治療時間 。

本研究將 RNA 表觀修飾、氨基酸代謝競爭、腫瘤 - 髓系免疫細胞 互作三大領域深度融合，揭示了膠質瘤免疫逃逸的全新維度。 IGF2BP3 與 SLC38A2 有望成為膠質瘤惡性程度與預后評估的新型分子標志物；靶向 SLC38A2 聯合 CCR5 阻斷的 “ 代謝 - 免疫 ” 雙重干預策略，為攻克膠質瘤免疫治療耐藥提供了堅實的理論依據與全新的研發方向，為晚期膠質母細胞瘤患者點亮了新的治療希望。

本研究是 束敏峰 團隊圍繞膠質瘤免疫抑制微環境開展系列原創基礎研究的重要延伸。團隊長期聚焦腫瘤相關巨噬細胞、浸潤中性粒細胞兩類核心髓系細胞的功能重塑調控機制，依托兩條互補研究主線持續產出多項高水平原創發現，完整搭建起膠質瘤 髓系免疫 調控的分子理論框架。

該論文的通訊作者為復旦大學基礎醫學院 束敏峰 。第 一作者為復旦大學博士后代 瑋瑋 、已畢業碩士田若彤和本科生張明煒。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00721-7

制版人：十一

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