CACA專家說-STAR TALK | 《npj Breast Cancer》IF 8.4 歐陽取長教授&邵彬教授：安羅替尼聯(lián)合方案在CDK4/6i耐藥HR+晚期乳腺癌真實...

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學論壇特邀湖南省腫瘤醫(yī)院歐陽取長教授及北京大學腫瘤醫(yī)院邵彬教授接受專訪，就“以安羅替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）耐藥的激素受體陽性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)真實世界研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

邵彬

北京大學腫瘤醫(yī)院

北京大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師 副教授

M.D.Anderson 訪問學者

中國抗癌協(xié)會骨與軟組織腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專委會委員

北京健康促進會乳腺癌專家委員會秘書長兼副主任委員

北京整合醫(yī)學學會個案管理工作委員會副主委

中國健康管理協(xié)會乳腺健康管理分會副主委

中國醫(yī)師協(xié)會科普分會乳腺學組副組長

中國醫(yī)療保健國際交流促進會乳腺疾病分委會常委

中國健康促進基金會乳腺癌專家委員會常委

中華醫(yī)學會乳腺腫瘤青年學組委員

《腫瘤醫(yī)學論壇》：“以安羅替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）耐藥的激素受體陽性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）真實世界研究”已經(jīng)被NPJ Breast cancer全文接收，能否介紹該研究的初衷以及研究方法？

邵彬教授：

乳腺癌作為威脅女性健康的主要惡性腫瘤，在中國2020年新發(fā)病例數(shù)已突破42萬例，其中HR+、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）亞型占據(jù)了約60%的病例[1]。針對這類晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療策略已成為國際公認的一線標準方案，能夠顯著改善患者預(yù)后并延長生存期[2-4]。但遺憾的是，大部分患者最終都將面臨獲得性耐藥導(dǎo)致的疾病進展。血管生成在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著核心作用。眾多臨床研究已探討了直接靶向血管生成因子的藥物在HR+/HER2?乳腺癌中的療效，例如貝伐珠單抗、索拉非尼和舒尼替尼，但尚未證實其總體生存率存在一致的獲益[5-6]。近年來，安羅替尼作為一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在乳腺癌治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。多項研究顯示安羅替尼聯(lián)合化療方案在HR+乳腺癌中的中位無進展生存期（mPFS）介于4.2-8.5個月之間[7-10]。2024年ASCO年會上公布的一項回顧性研究結(jié)果進一步證實，對于既往接受過芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，采用安羅替尼聯(lián)合化療方案治療后，其mPFS達到7.6個月，客觀緩解率（ORR）為34.4%[11]。這些初步研究結(jié)果為安羅替尼聯(lián)合方案在CDK4/6抑制劑耐藥乳腺癌中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，但仍需更大樣本量的臨床研究來驗證其療效和安全性特征。

然而，上述研究多集中于安羅替尼與化療的初始聯(lián)合應(yīng)用，對于CDK4/6抑制劑經(jīng)治后這一特定耐藥人群，安羅替尼聯(lián)合方案的真實世界數(shù)據(jù)仍十分匱乏，尤其是聯(lián)合用藥模式多樣，缺乏多中心比較證據(jù)。本研究自2020年1月至2025年3月，回顧性納入80例來自8個醫(yī)學中心經(jīng)病理確診HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評估安羅替尼聯(lián)合方案在接受過CDK4/6i治療的上述患者中的療效和安全性[12]。研究中患者接受安羅替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w，如12 mg不耐受降低劑量至10 mg或8 mg）治療，聯(lián)合用藥包括艾立布林、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、依托泊苷、卡培他濱、帕博利珠單抗、信迪利單抗或氟維司群等。主要終點為PFS，次要終點為ORR、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）和安全性。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：能否請您詳細介紹下這項研究當前的主要結(jié)果？您認為這些結(jié)果對于臨床實踐會有怎樣的影響？

邵彬教授：

研究納入分析的80例患者中有70例患者療效可評估。mPFS為6.4個月（95% CI，5.19-7.13）。6個月和12個月的PFS率分別為35.7%和4.3%。OS的中位隨訪時間為15.7個月（95% CI，9.13-19.36），但該數(shù)據(jù)尚不成熟。多變量分析顯示，年齡≥60歲（p=0.018；HR=2.44，95% CI，1.17-5.10）和骨轉(zhuǎn)移（p=0.035；HR=2.14，95% CI，1.06-4.33）是PFS的獨立不良預(yù)后因素。既往CDK4/6i治療≥6個月（p=0.029；HR=0.48）為獨立良好預(yù)后因素。

腫瘤緩解方面， 80名患者ORR和DCR分別為26.3%（95% CI，17.3-37.5）和76.3%（95% CI，65.9-84.2）。在至少接受過一次腫瘤評估的70名患者中，ORR為30.0%（95% CI，19.6-42.1），DCR為87.1% ( 95% CI, 77.3-93.1)。安全性方面，總體不良事件（AE）發(fā)生率為77.5%，以1-2級為主，常見者包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（31.3%）、白細胞減少（25.0%）、貧血（22.5%）和中性粒細胞減少（20.0%）。10名患者發(fā)生3級至4級AE（12.5%），主要為中性粒細胞減少（3.8%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（3.8%）。6名患者（7.5%）因AE導(dǎo)致劑量減量， 1名患者（1.3%）因凝血時間異常而停藥。無治療相關(guān)死亡發(fā)生，整體耐受性良好。

目前，對于CDK4/6i進展后的患者，最佳的治療方案仍不明確。而本研究中安羅替尼聯(lián)合方案mPFS達6.4個月，且不良反應(yīng)可管理，提示該策略可能成為此類患者有效治療選擇之一，尤其對前線CDK4/6i治療≥6個月者獲益更為明顯，值得進一步前瞻性研究驗證。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：基于您的臨床和科研經(jīng)驗，未來CDK4/6i耐藥后HR+晚期乳腺癌治療還有哪些可探索的方向？

邵彬教授：

CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+晚期乳腺癌治療，目前仍是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)，但也是研究最為活躍的領(lǐng)域之一。綜合現(xiàn)有證據(jù)與臨床實踐，未來的探索方向可圍繞以下三個層面展開。其一，基于耐藥機制的分層治療策略。CDK4/6抑制劑耐藥的機制具有高度異質(zhì)性，主要包括PI3K/AKT/mTOR通路激活、ESR1突變、RB缺失及Cyclin E擴增等不同類型。針對上述不同的分子事件，選擇相應(yīng)的靶向藥物（如PI3K抑制劑、AKT抑制劑、口服SERD等）進行精準干預(yù)，是提升后線療效的關(guān)鍵路徑。其二，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的合理布局。 以T-DXd為代表的ADC藥物在HER2低表達人群中已經(jīng)顯示出很強的后線療效，戈沙妥珠單抗針對TROP-2同樣表現(xiàn)突出。未來我們需要明確：這類藥物應(yīng)該更早使用還是在多線失敗后使用？如何與內(nèi)分泌治療或抗血管藥物進行合理的序貫或聯(lián)合，以實現(xiàn)療效最大化？其三，液體活檢指導(dǎo)的動態(tài)治療決策。CDK4/6i耐藥往往伴隨克隆演化。通過ctDNA連續(xù)監(jiān)測，可以早期發(fā)現(xiàn)ESR1突變、PIK3CA突變、RB1丟失等耐藥信號，從而在影像學進展前實現(xiàn)治療策略的主動切換。這種“動態(tài)精準治療”模式，是未來個體化管理的核心方向。總的來說，未來不再是“一個方案打天下”，而是機制驅(qū)動、動態(tài)監(jiān)測、聯(lián)合優(yōu)化三位一體的治療模式。

領(lǐng)航者點評

歐陽取長

湖南省腫瘤醫(yī)院

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任，二級主任醫(yī)師，醫(yī)學博士

中國抗癌協(xié)會（CACA)乳腺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常務(wù)委員

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤專業(yè)委員會乳腺癌學組常務(wù)委員

國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會委員

國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會委員

湖南省醫(yī)學會腫瘤內(nèi)科學專業(yè)委員會主任委員兼乳腺癌學組組長

歐陽取長教授：

這項研究聚焦臨床棘手難題，探索了CDK4/6抑制劑治療進展后HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的后線治療策略，本研究共計納入80例既往經(jīng)CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者整體基線腫瘤負荷重、轉(zhuǎn)移病灶多、既往治療線數(shù)偏晚，采用以安羅替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療后，整體抗腫瘤療效較好，藥物不良反應(yīng)整體可控、患者耐受性佳。本研究隊列全部為CDK4/6抑制劑耐藥人群，過半患者既往接受≥3線系統(tǒng)抗腫瘤治療，經(jīng)安羅替尼聯(lián)合方案治療后展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤緩解與疾病控制效果，充分證實安羅替尼聯(lián)合方案可為此類多線治療失敗、耐藥機制復(fù)雜的難治性HR+/HER2-晚期乳腺癌人群帶來明確生存獲益，為CDK4/6抑制劑耐藥后臨床實踐提供了有價值且切實可行的參考。

針對CDK4/6抑制劑耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，目前后線化療、內(nèi)分泌單藥整體療效有限，靶向新藥價格高昂、臨床藥物可及性較差，且暫無統(tǒng)一規(guī)范化最優(yōu)治療方案。本研究依托國內(nèi)8家中心開展真實世界探究，對比既往單中心數(shù)據(jù)結(jié)果進一步驗證，安羅替尼聯(lián)合方案可實現(xiàn)生存獲益，且作為國產(chǎn)口服靶向抗血管生成藥物，給藥便捷、成本更低，更加適配國內(nèi)晚期乳腺癌患者臨床診療現(xiàn)狀。

另外，非常值得通過進一步探索與安羅替尼療效、CDK4/6抑制劑耐藥相關(guān)的核心生物標志物，進一步明確分子靶點、耐藥表型與安羅替尼治療療效的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，更好的實現(xiàn)晚期乳腺癌患者精準分層。同時后續(xù)需進一步對比安羅替尼不同聯(lián)合方案療效差異，篩選“最優(yōu)聯(lián)合搭檔”。該研究為HR+晚期乳腺癌的治療開辟了新的研究方向，在后續(xù)的研究中，我認為還需要關(guān)注以下幾個問題：第一，需明確療效預(yù)測生物標志物，篩選安羅替尼治療優(yōu)勢獲益人群，實現(xiàn)個體化精準施治；第二，優(yōu)化聯(lián)合配伍方案與藥物劑量，目前安羅替尼聯(lián)合化療、內(nèi)分泌、免疫藥物配伍均有納入研究，后續(xù)對比不同聯(lián)合搭檔療效與毒性，篩選最優(yōu)組合，同時結(jié)合患者情況，優(yōu)化藥物減量策略與給藥周期；第三，當前多款A(yù)DC藥物已納入HR+晚期乳腺癌權(quán)威指南，是CDK4/6i耐藥后的重要治療選擇，建議開展前瞻性臨床研究，探索安羅替尼聯(lián)合方案與ADC藥物用于CDK4/6i耐藥HR+晚期乳腺癌人群的療效、安全性差異性；第四，建議開展前瞻性轉(zhuǎn)化研究，進一步探索療效預(yù)測與耐藥機制，最后還要聚焦遠期生存與長期安全性隨訪，探究方案遠期OS獲益及不良反應(yīng)長期管理策略。

參考文獻：

[1]初釗輝.老年 HR 陽性/HER2 陰性晚期乳腺癌患者在氟維司群耐藥后應(yīng)用西達本胺治療的臨床觀察[J].老年醫(yī)學與保健,2023,29(04):828-832.

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[8]YM Yin, XY Wu, XHuang ,et al. Eribulincombined with anlotinibfor patients with HER2-negative metastatic breast cancer: a single-arm, multicenter, phase II stud. 2022 ASCO. Abstract: e13051.

[9]Qian Y, Lou K, Zhou H, et al. Efficacy and safety of anlotinib-based treatment in metastatic breast cancer patients. Front Oncol. 2022 Dec 9;12:1042451.

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[11]Xuting, et al.The effects of anlotinib combined with chemotherapy following progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in hormone receptor-positive metastatic breast cancer 2024 ASCO Abstract e13052.

[12]Chen Y, Liu B, Chen Z, et al.Anlotinib-containing regimens in HR+ advanced breast cancer after prior CDK4/6 inhibitor progression. NPJ Breast Cancer. 2026 Jun 24.

指導(dǎo)專家：歐陽取長教授、邵彬教授 編輯：三一

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