Nat Immunol?| 記憶Treg重編程為TFH樣細胞介導瘧疾復發保護

撰文 | 格格

在適應性免疫中，Treg細胞通過抑制過度免疫激活維持免疫穩態【1】，其記憶亞群（mTreg）在再次遭遇抗原時可快速擴增并發揮抑制功能，以減輕反復感染（如季節性流感、復發性瘧疾等）中的免疫病理損傷【2,3】。瘧疾作為全球性的反復感染疾病，急性期Treg細胞通過抑制生發中心反應阻礙病原清除，其高頻率與不良預后相關【4】。近年來，TFH（濾泡輔助T細胞）細胞可上調FOXP3獲得Treg特征、Treg細胞在特定組織中呈現TFH樣表型等發現提示CD4+ T細胞亞群在炎癥環境中存在功能可塑性。然而，mTreg細胞在復發感染中是否同樣具備這種可塑性，其功能是否會從免疫抑制轉換為保護性應答，目前尚不清楚。

近日，來自美國喬治亞大學細胞生物學系的Samarchith P. Kurupe研究團隊在Nature Immunology雜志發表題為Memory regulatory T cells reprograminto protective TFHcell-like effectors inrecurrent malaria的研究論文，該研究旨在探究記憶性Treg細胞在復發性瘧疾中的功能命運，發現其在再次感染時經表觀遺傳重編程從FOXP3+抑制細胞轉變為BCL6+ TFH樣效應細胞，通過增強生發中心反應和抗體產生介導保護性免疫。

首先，研究人員為了探究瘧原蟲感染能否誘導持久的Treg細胞記憶，分析了馬里兒童外周血及小鼠瘧疾感染模型，發現瘧疾清除后人和小鼠體內均長期存在表型和功能完整的記憶性Treg（mTreg）細胞，這些細胞在體外仍具備抑制生發中心B細胞應答的能力。

隨后，通過隊列研究和Foxp3-DTR小鼠模型進行功能缺失與回補實驗，結果顯示：高頻率mTreg細胞與人體抗瘧保護正相關；在小鼠中，清除mTreg細胞會削弱保護，而過繼回輸mTreg細胞則足以在T細胞缺陷小鼠中提供保護，且該保護作用的發揮依賴B細胞的存在，并具有抗原特異性，提示mTreg細胞在復發感染中從免疫抑制轉變為保護性角色。

進一步機制研究發現，回輸mTreg細胞可顯著增強脾臟中生發中心反應、漿細胞和TFH細胞數量以及瘧原蟲特異性抗體水平。追蹤顯示，mTreg細胞在再感染后大量增殖并伴隨FOXP3表達下調，轉變為FOXP3?的“xTreg”細胞，該過程在多種感染模型中均存在，且主要由炎癥信號而非抗原特異性驅動。

最后，研究人員通過單細胞轉錄組、表觀遺傳組及基因敲除小鼠模型，揭示了mTreg向xTreg轉變過程中伴隨全基因組DNA甲基化重編程，包括Foxp3 CNS2區域高甲基化和Bcl6啟動子區低甲基化，使xTreg獲得BCL6+CXCR5+PD-1+的TFH樣表型并定位于生發中心。條件性敲除Treg細胞中的Bcl6則消除了mTreg細胞的TFH樣分化、抗體增強效應和保護能力，證實mTreg向TFH樣細胞的功能重編程是其介導抗瘧復發保護的關鍵機制。

總之，該研究發現記憶性Treg細胞在瘧疾復發時經歷全基因組表觀遺傳重編程，轉變為TFH樣效應細胞以增強生發中心反應和抗體產生，從而介導抗瘧保護，揭示了經典Treg細胞從免疫抑制向保護性效應功能轉換的適應性可塑性，為靶向Treg可塑性的免疫干預策略提供了概念性突破。

https://doi.org/10.1038/s41590-026-02537-z

制版人： 十一

參考文獻

1. Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pillai, S. Cellular and Molecular Immunology 9th edn (Elsevier, 2018).

2. Rosenblum, M. D., Way, S. S. & Abbas, A. K. Regulatory T cell memory.Nat. Rev. Immunol.16, 90–101 (2016).

3. Brincks, E. L. et al. Antigen-specific memory regulatory CD4+FOXP3+ T cells control memory responses to influenza virus infection.J. Immunol.190, 3438–3446 (2013) .

4. Kurup, S. P. et al. Regulatory T cells impede acute and long-term immunity to blood-stage malaria through CTLA-4.Nat. Med.23, 1220–1225 (2017).

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