信濤教授＆胡松柳教授：CROWN研究7年數據刷新歷史，洛拉替尼奔赴ALK陽性NSCLC“臨床治愈”新篇章

*僅供醫學專業人士閱讀參考

7年PFS率超55%！CROWN研究的最新數據再次刷新了我們對ALK陽性非小細胞肺癌治療上限的認知。

2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布了CROWN研究的7年隨訪數據：洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的7年無進展生存（PFS）率高達55%，中位PFS仍未達到，且7年顱內無進展率高達92%[1]，迅速成為學界焦點。這刷新了晚期肺癌單藥靶向治療最長PFS紀錄。在當前ALK陽性NSCLC治療格局中，洛拉替尼穩坐一線首選地位，但其長期的臨床獲益與真實世界的應用策略仍有諸多值得探討之處。

這一里程碑數據對臨床決策產生了深遠影響，而“好藥先用”的理念在真實世界中的落地路徑也日益清晰。醫學界特邀哈爾濱醫科大學附屬第二醫院信濤教授與哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胡松柳教授展開深度探討，解析CROWN研究7年數據背后的臨床意義與治療新格局。

里程碑式的跨越：從“延長生存”到“慢病化治愈”

CROWN研究7年隨訪數據的公布，標志著晚期肺癌靶向治療進入了一個全新的歷史階段。胡松柳教授評價這一結果是肺癌靶向治療史上的一個里程碑。對于傳統的靶向藥物，如EGFR-TKI類藥物，晚期患者往往在1-2年內就會出現耐藥。而CROWN研究顯示，超過半數患者在7年內未出現復發，中位PFS仍未到達。胡教授指出，ALK突變被稱為“鉆石突變”，而這一數據更新了靶向治療的上限，使這部分患者真正進入了“慢病化管理”的過程。

信濤教授從臨床實踐的角度補充了這一數據帶來的震撼性改變。ALK陽性腫瘤既往惡性程度高，生存時間很短。PROFILE 1014研究中，一代ALK-TKI克唑替尼的中位PFS只有11個月左右[2]。而現在，三代ALK-TKI洛拉替尼的出現，徹底改變了腫瘤慢病管理的現實。

兩位專家一致認為，CROWN研究改變了治療目的：從過去傳統晚期治療主要追求的“延長生存”，轉向了讓患者實現“疾病穩定”和“高質量生存”。胡松柳教授強調，這標志著ALK陽性NSCLC患者真正進入了慢病化管理進程，甚至開始走向“臨床治愈”的探索階段。

破解腦轉移困局：從“被動監測”到“主動預防”

腦轉移一直是ALK陽性晚期NSCLC患者預后不良的主要原因，也是臨床治療的難點。本次ASCO更新中，洛拉替尼在意向性治療分析（ITT）人群中7年顱內無進展率達92%，且30個月之后未再出現新的顱內進展事件[1]。

圖1CROWN研究7年隨訪ITT人群至顱內進展時間Kaplan-Meier曲線

胡松柳教授指出，這一現象標志著腦轉移管理策略的重大轉變。洛拉替尼的數據顯示，無論基線是否合并腦轉移，患者均能獲得極高的顱內控制。特別是對于基線初始無腦轉移的患者，7年無進展率超過90%。這讓我們可以從被動監測轉向主動干預，在初治階段選擇強效顱內活性藥物，最大程度預防腦轉移發生。

為何要如此強調腦轉移的預防？信濤教授從臨床實際出發，道出了其中的關鍵。相比于其他部位的轉移，腦轉移帶來的醫療成本和社會成本是巨大的。一旦出現腦或腦膜轉移，患者的生活質量會大幅下降，伴隨而來的恐懼感，以及家屬的陪護成本都會顯著增加。他進一步用數據佐證了洛拉替尼在預防層面的卓越表現，在臨床研究中，對于初始無腦轉移的病人，數據非常驚艷。7年中僅有不到9%的病人出現顱內轉移。這說明洛拉替尼通過其獨特的結構，牢牢鎖死了ALK靶點，強效抑制了腫瘤，避免了遠處轉移的發生。

談及洛拉替尼實現強效腦轉移預防的深層機制，胡松柳教授從藥理學和分子生物學角度進行了詳細剖析。他指出，洛拉替尼獨特的分子結構賦予了其高效穿透血腦屏障的能力，作為P-糖蛋白的弱底物，它不易被外排泵排出大腦，穿透率高達96%[3，4]。同時，其IC50低于0.07 nM[5]，能深入ATP結合口袋，覆蓋絕大多數ALK繼發耐藥突變位點，從源頭上阻斷腫瘤細胞遷移和侵襲的分子基礎。此外，洛拉替尼還能對常規影像學無法發現的隱匿性微小殘留病灶進行清除，防止其發展為可見病灶，這些多重機制協同作用，實現了對顱內病灶的長期穩固控制。

循證與現實的雙重驅動：為何好藥先用已成共識

面對臨床中關于藥物排兵布陣的長期探討，特別是對于是否應該將強效藥物留待后線的顧慮，兩位專家將CROWN研究的循證醫學證據與真實世界的臨床現實緊密結合，得出了高度一致的結論：好藥先用，是當前時代下的必然選擇。

胡松柳教授首先從治療目標的演變指出了策略調整的必要性。他認為，CROWN研究的里程碑意義在于，它將ALK陽性NSCLC的治療目標從單純的延長生存推向了慢病化乃至“臨床治愈”。既然洛拉替尼已經證實了其能讓超過半數患者獲得7年甚至更長的PFS，那么要實現如此長遠的治療目標，必須在初始治療階段就選擇療效最確切的藥物。任何為了保留后線治療而降低一線標準的選擇，都可能因為無法實現深度的腫瘤抑制，而讓患者錯失獲得長期生存的最佳時機。

信濤教授隨即用臨床數據進一步印證了這一觀點。他對比指出，在既往的序貫治療模式中，一線選擇的是二代ALK-TKI，耐藥后序貫洛拉替尼的中位PFS往往只有一年左右[6，7]，這與一線直接使用洛拉替尼獲得的7年數據相比，差距巨大。這種療效上的巨大落差，直接證明了將好藥后置并非明智之舉。

為了更形象地說明這一策略轉變，信濤教授分享了一個生動的比喻：這就好比買蘋果，有些人習慣把不好的先吃，把新鮮的留著以后吃。但在醫學領域，必須打破這種吃“爛蘋果”的思維定勢，一定要趁新鮮，即在治療窗口期用好藥。如果等到病情進展、腫瘤生物學行為發生改變后再用最好的藥，療效往往會大打折扣。

阻礙好藥先用的兩大瓶頸，療效顧慮和經濟因素。如今都已打破。一方面是CROWN數據證明了其壓倒性的生存優勢；另一方面，隨著洛拉替尼進入國家醫保，藥物可及性大幅提高，患者經濟負擔顯著減輕。對于ALK陽性NSCLC這類往往年輕且是家庭和社會骨干的患者群體，好藥先用不僅是一句口號，更是讓他們以健康的身心回歸社會、實現治療價值最大化的最優路徑。

深化全程管理：多管齊下筑牢長期獲益防線

確立了“好藥先用”的戰略方向后，如何讓患者在長達數年甚至十年的治療過程中持續獲益，成為臨床實踐面臨的新課題。

信濤教授首先強調了主動監測與多學科干預的重要性。他指出，雖然CROWN研究展示了洛拉替尼單藥的卓越療效，但在真實世界的復雜臨床環境中，醫生不能僅僅滿足于被動等待影像學復查。他建議，在治療的初始階段應采取更為密集的監測策略，例如結合ctDNA動態檢測與規律的影像學隨訪，以便及時發現潛在的微小殘留病灶。更為關鍵的是，他提倡將局部治療手段前移，將放療、冷凍消融或粒子植入等技術與藥物治療有機結合。他認為，如果在CROWN研究單純的靶向治療基礎上，進一步通過局部手段清除那些頑固的殘留病灶，有望幫助患者突破現有的生存數據，邁向更長期的生存。

在具體的醫患溝通層面，信濤教授分享了他的臨床心得。他經常利用CROWN研究的數據來增強患者的信心。他告訴患者，如果在使用洛拉替尼的前兩年內病情保持穩定，那么其PFS很可能突破七年甚至更長。這種基于數據的科學預判，極大地緩解了患者對于復發的焦慮，提高了治療的依從性，為實現長期獲益奠定了心理基礎。

胡松柳教授則從生活質量維持的角度，對全程管理進行了補充。他認為，既然ALK陽性NSCLC已經逐漸成為一種“慢性病”，那么長期用藥的安全性管理就成為了確保患者能“吃得下、吃得久”的關鍵。胡教授指出，洛拉替尼在展現強效抑瘤能力的同時，其不良反應也呈現出可預測、可防控的特點。臨床醫生需要密切關注患者的血脂水平、神經系統反應等潛在影響，并通過及時的干預與劑量調整，將副作用控制在最低限度。

兩位專家最后總結道，只有將高效的藥物抑制、精準的病情監測、積極的局部治療以及細致的安全性管理緊密結合，才能真正構建起一道堅實的防線，讓患者在追求長生存的道路上走得更穩、更遠。

專家簡介

信濤 教授

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

• 博士研究生導師

• 中國臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）理事

• 中國臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）腫瘤心臟病學專委會常委

• 中國臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）血管靶向專委會委員

• 中國抗癌協會（CACA）肺癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會(CACA)肝癌專業委員會委員

• 中國抗衰老促進會腫瘤營養專業委員會副主任委員

• 中國醫藥教育學會腫瘤免疫治療專業委員會常委

• 中國醫療保健國際交流促進會肺癌防治學會委員

• 中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專委會肺癌專委會主任委員

• 醫促會黑龍江腫瘤精準醫療專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會黑龍江省肺癌專業委員會副主任委員

• 北京腫瘤防治學會肺癌專業委員會副主任委員

• 北京腫瘤防治學會姑息治療專業委員會副主任委員

• 吳階平腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中國老年學學會老年腫瘤專業委員會姑息與康復分委會常務委員

• 中國老年學學會老年腫瘤專業委員會分子靶向分委會常務委員

• 中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會常委委員

• 中國控制吸煙協會第一屆控煙與肺癌防治專業委員會委員

專家簡介

胡松柳 教授

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

• 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胸部放療一科主任，主任醫師，教授，博士研究生導師

• 中華醫學會放射治療專委會放射外科學組委員

• 中國醫師協會放射治療專委會縱膈學組委員

• 中國抗癌協會熱療專業委員會委員

• 中國健科會立體定向放射治療專委會常務委員

• 中國醫藥教育協會基礎與臨床研究專委會委員

• 中國醫院協會精準治療專委會委員

• 中國生物工程學會醫藥大數據專委會委員

• 中國民族衛生協會放射腫瘤專委會常務委員

• 北京腫瘤防治研究會放療專委會常務委員

• 黑龍江省中西醫結合學會放射治療專委會主任委員

• 黑龍江省健康產業協會放射治療專委會副主任委員

• 黑龍江省醫學會放射治療專委會常務委員

• 美國Thomas Jefferson University放療科訪問學者

參考文獻

[1] Mok T, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):abstr 8502.

[2]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

[3]Sun S, Pithavala YK, Martini JF, Chen J. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022 Sep;62(9):1170-1176.

[4]Di L, Artursson P, Avdeef A, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.

[5]Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[6]Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654-1667.

[7]Lu S, Zhou Q, Liu X, et al. Updated Efficacy and Safety of Lorlatinib in a Phase 2 Study in Chinese Patients With Previously Treated Advanced ALK-Positive Non-small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024;25(7):e295-e303.e4.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。