國(guó)產(chǎn)頂刊Vita創(chuàng)刊號(hào)上線，封面論文來(lái)自顏寧團(tuán)隊(duì)，揭開(kāi)疼痛開(kāi)關(guān)之謎

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

日前，國(guó)產(chǎn)期刊Vita創(chuàng)刊號(hào)正式上線，第一期文章全部上線，第一期封面論文來(lái)自顏寧團(tuán)隊(duì)。

封面圖片介紹：圖中的分枝狀、類(lèi)似神經(jīng)元的植物展示了動(dòng)作電位的起始與傳導(dǎo)過(guò)程，其花朵則象征著電壓門(mén)控鈉離子通道（Nav）。完全綻放的花朵代表激活狀態(tài)下的 Nav 通道打開(kāi)，允許鈉離子內(nèi)流，表現(xiàn)為金色電流在分枝莖稈中流動(dòng)。該研究利用百合科植物來(lái)源的神經(jīng)毒素藜蘆定（Veratridine，VTD），捕獲了人類(lèi) Nav1.7 通道在不同功能狀態(tài)下的構(gòu)象，包括開(kāi)放態(tài)構(gòu)象，揭示了鈉通道快速失活所依賴的構(gòu)象級(jí)聯(lián)機(jī)制。

該論文題為：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation，已于今年 1 月份在Vita期刊上線，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長(zhǎng)、深圳灣實(shí)驗(yàn)室主任顏寧院士為論文通訊作者，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院黃健、范瀟及北京大學(xué)定量生物學(xué)中心宋晨為論文共同通訊作者。

該研究首次解析了人源Nav1.7鈉通道在開(kāi)放狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)研究不僅攻克了長(zhǎng)期以來(lái)的技術(shù)瓶頸，更為理解疼痛機(jī)制和開(kāi)發(fā)鎮(zhèn)痛藥物提供了關(guān)鍵線索。

在人體內(nèi)，有一個(gè)精妙的分子世界，其中一些關(guān)鍵蛋白的活動(dòng)速度之快，令人難以捕捉。電壓門(mén)控鈉離子通道（Nav）就是這樣的“分子開(kāi)關(guān)”，它控制著神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、激素分泌和外界刺激感知等關(guān)鍵生理過(guò)程。其功能異常與多種嚴(yán)重疾病密切相關(guān)，包括癲癇、心律失常、持續(xù)性疼痛以及先天性痛覺(jué)缺失等。

該通道在開(kāi)放后僅維持數(shù)毫秒便會(huì)迅速關(guān)閉，數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家們一直試圖捕捉這種轉(zhuǎn)瞬即逝的開(kāi)放狀態(tài)，進(jìn)而解析這其高分辨率精細(xì)結(jié)構(gòu)。然而，幾乎所有已報(bào)道的真核生物的電壓門(mén)控鈉離子通道的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，都代表了各種失活狀態(tài)，而非開(kāi)放狀態(tài)。

在這項(xiàng)研究中，為了捕獲開(kāi)放狀態(tài)的 Nav 通道結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)巧妙利用了一種來(lái)自百合科植物的生物堿神經(jīng)毒素——藜蘆定（Veratridine，VTD）對(duì) Nav 通道的調(diào)控特性。藜蘆定已知是強(qiáng)效 Nav 通道開(kāi)放劑，能優(yōu)先結(jié)合激活態(tài)鈉通道，誘導(dǎo)超極化移位，促進(jìn)通道在更負(fù)電位下開(kāi)放，并延遲失活，導(dǎo)致靜息膜電位下持續(xù)激活。

研究團(tuán)隊(duì)使用藜蘆定處理純化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕獲了兩種不同的構(gòu)象結(jié)構(gòu)。其中一種構(gòu)象中，藜蘆定嵌入 IFM 結(jié)合角區(qū)域（位點(diǎn) I），與其他常見(jiàn)失活態(tài)結(jié)構(gòu)類(lèi)似；而在另一種構(gòu)象中，藜蘆定貫穿中央空腔（位點(diǎn) C），該構(gòu)象顯示胞側(cè)門(mén)控收縮處的孔徑達(dá) 8.2 埃，超過(guò)水合鈉離子的直徑（7.2埃）。分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，該構(gòu)象所對(duì)應(yīng)的通道完全通透，并在模擬中呈現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近的電導(dǎo)值，證實(shí)這的確是處于激活開(kāi)放態(tài)的功能性結(jié)構(gòu)。

位點(diǎn) I 結(jié)合解釋了 VTD 對(duì)鈉通道的拮抗作用

VTD 在位點(diǎn) C 的結(jié)合打開(kāi)了孔道

通過(guò)對(duì)比開(kāi)放態(tài)與失活態(tài)的精細(xì)結(jié)構(gòu)差異，研究團(tuán)隊(duì)揭示了 Nav 通道快速失活的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)提出 Nav 通道快速失活的“門(mén)楔”模型：IFM 基序楔入其受體位點(diǎn)，通過(guò)“推” S6IV 和“拉” S6III，協(xié)同 S6I 的螺旋轉(zhuǎn)變和 S6II 的擺動(dòng)，使胞內(nèi)門(mén)收縮，阻斷離子流。真核 Nav 通道的孔結(jié)構(gòu)域存在四種構(gòu)象：開(kāi)放態(tài)、松散態(tài)、松弛態(tài)和緊密態(tài)，其中松弛態(tài)可能為真正的快速失活態(tài)。該研究還發(fā)現(xiàn)，多個(gè) Nav 通道相關(guān)疾病突變集中在 III-IV 和 IV-I 開(kāi)窗區(qū)域，這些突變通過(guò)削弱 IFM-受體相互作用或破壞構(gòu)象偶聯(lián)，影響快速失活，導(dǎo)致通道持續(xù)開(kāi)放和異常電流。這一發(fā)現(xiàn)為解釋大量致病突變所引起的功能缺陷提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)依據(jù)。

Nav1.7是與痛覺(jué)相關(guān)的重要鈉離子通道亞型，針對(duì)其開(kāi)發(fā)鎮(zhèn)痛藥物是目前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。這項(xiàng)研究對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的藥物研發(fā)具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。Nav 通道還是局部麻醉藥物、抗癲癇藥物、鎮(zhèn)痛藥物等臨床藥物的重要靶點(diǎn)。這些藥物往往通過(guò)選擇性結(jié)合通道的特定狀態(tài)發(fā)揮治療作用。

獲取 Nav1.7 開(kāi)放狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)和優(yōu)化靶向特定功能狀態(tài)、具有更高選擇性與更低副作用的新一代 Nav 通道調(diào)控藥物，提供了前所未有的精確結(jié)構(gòu)模板。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003