Cell Metab｜適度補(bǔ)充蛋氨酸的低氨基酸飲食可改善老年小鼠的健康壽命

撰文 | 阿童木

飲食干預(yù)是衰老研究中最經(jīng)典、也最復(fù)雜的方向之一。熱量限制、蛋白限制、蛋氨酸限制、模擬禁食飲食和生酮飲食等策略，都曾在不同模型中顯示出改善代謝健康或延長壽命的潛力（詳見BioArt報道：； ）。然而，真正適合長期執(zhí)行的健康壽命干預(yù)，并不能只關(guān)注體重下降或某一代謝指標(biāo)。對于老年個體而言，過度減重、瘦體重減少和衰弱增加同樣可抵消代謝獲益。因此，一個理想的飲食模式需同時滿足幾個條件：減少肥胖和代謝疾病風(fēng)險，延緩衰老相關(guān)功能下降，盡量避免肌肉和力量損失，并具有長期可持續(xù)性【1】。

傳統(tǒng)長壽地區(qū)的飲食為這一問題提供了重要線索。沖繩、部分地中海地區(qū)等傳統(tǒng)長壽地區(qū)的飲食通常以植物性食物為主，動物蛋白攝入相對較低，富含蔬菜、豆類、薯類和橄欖油等食物【2】。這類飲食模式與較高預(yù)期壽命相關(guān)，但在老年階段，較低蛋白或氨基酸攝入也可能引發(fā)對瘦體重下降、肌肉功能下降和衰弱風(fēng)險的擔(dān)憂（詳見BioArt報道：）。如何在低蛋白帶來的代謝獲益和維持機(jī)體功能之間取得平衡，仍是一個需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的問題。

近日，南加州大學(xué)Valter D. Longo實(shí)驗(yàn)室等在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了題為Methionine-supplemented longevity diet increases growth hormone, GLP-1, and FGF21; reduces frailty; and promotes healthspan的研究文章。該研究比較了標(biāo)準(zhǔn)飲食、西方飲食、生酮飲食、模擬禁食飲食和低氨基酸長壽飲食對老年小鼠的影響。結(jié)果顯示，西方飲食和生酮飲食增加脂肪量和衰弱，而適度補(bǔ)充蛋氨酸的低氨基酸長壽飲食可減少脂肪、改善胰島素敏感性、升高FGF21和GLP-1，并降低衰弱程度。

研究者使用遺傳背景多樣的HET3小鼠，在20月齡（大致相當(dāng)于人類60至65歲）開始飲食干預(yù)，評估老年階段飲食對健康壽命的影響。實(shí)驗(yàn)組包括標(biāo)準(zhǔn)飲食、西方飲食、生酮飲食、長壽飲食、適度補(bǔ)充蛋氨酸的長壽飲食，以及周期性模擬禁食飲食。其中，長壽飲食模擬傳統(tǒng)地中海和沖繩飲食特點(diǎn)，主要由蔬菜、豆類、薯類、橄欖油和少量魚粉組成，總氨基酸水平較低。由于最初的低氨基酸長壽飲食會導(dǎo)致體重快速下降，研究者進(jìn)一步適度補(bǔ)充蛋氨酸，形成LDMM飲食。需要注意的是，LDMM并不是傳統(tǒng)意義上的蛋氨酸限制飲食。它的總氨基酸水平約為標(biāo)準(zhǔn)飲食的一半，但蛋氨酸水平高于典型蛋氨酸限制飲食，用于避免過度體重下降和潛在衰弱。

首先，研究者比較了不同飲食對體重、脂肪量和代謝指標(biāo)的影響。西方飲食和生酮飲食均導(dǎo)致老年小鼠脂肪量增加。值得注意的是，研究中的生酮飲食并非由高度加工食物構(gòu)成，而是包含堅果、橄欖油、魚、蛋和白肉等相對健康的食物來源；但在老年小鼠中，這種高脂、極低碳水并含動物來源蛋白的飲食仍帶來不利影響。相比之下，LDMM顯著降低脂肪量，而且沒有造成瘦體重丟失。周期性模擬禁食飲食也改善部分代謝指標(biāo)，但LDMM在減脂和改善血糖控制方面表現(xiàn)更為突出。與此同時，間接測熱實(shí)驗(yàn)提示，LDMM小鼠體重下降并不是簡單由熱量攝入減少造成。相反，LDMM組小鼠的熱量攝入并未降低，說明這種飲食的代謝效應(yīng)更可能來自營養(yǎng)組成，尤其是氨基酸構(gòu)成的改變。

對于老年動物而言，減脂并不必然等同于健康改善。研究者進(jìn)一步評估小鼠衰弱指數(shù)、握力和轉(zhuǎn)棒表現(xiàn)。結(jié)果顯示，西方飲食顯著增加衰弱程度，生酮飲食也在部分指標(biāo)上表現(xiàn)不利。相比之下，LDMM組小鼠衰弱指數(shù)較低，并在轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)和體重校正后的握力測試中表現(xiàn)更好。這說明LDMM不僅改善代謝狀態(tài)，也有助于維持老年小鼠的身體功能。

壽命實(shí)驗(yàn)則顯示，LDMM對健康壽命的影響比對總壽命更明確。在雌性小鼠中，LDMM相較于西方飲食和模擬禁食飲食延長中位壽命，但相對于標(biāo)準(zhǔn)飲食并未顯示顯著延壽效果；在雄性小鼠中，各組壽命差異也不顯著。因此，作者較為謹(jǐn)慎地認(rèn)為，從20月齡才開始LDMM干預(yù)，對健康壽命具有明顯促進(jìn)作用，但對總體壽命的影響有限。未來仍需在更早年齡開始干預(yù)，以判斷其是否具有更強(qiáng)的延壽潛力。

機(jī)制上，由于肝臟是營養(yǎng)感應(yīng)、糖脂代謝和內(nèi)分泌因子調(diào)控的重要器官，因此作者重點(diǎn)關(guān)注肝臟變化。LDMM處理后，老年小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄組發(fā)生明顯改變，其中Fgf21顯著上調(diào)，PPAR信號和脂肪酸代謝相關(guān)通路被激活。血液檢測進(jìn)一步顯示，LDMM升高FGF21、GLP-1和生長激素，同時降低IGF-1。FGF21是一種主要由肝臟產(chǎn)生的代謝激素，可響應(yīng)營養(yǎng)壓力并調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性。使用FGF21敲除小鼠后，LD/LDMM誘導(dǎo)的體重下降、脂肪減少和血糖/胰島素敏感性改善明顯受損，說明FGF21是LDMM飲食代謝效應(yīng)的重要介質(zhì)。

研究者還進(jìn)一步檢驗(yàn)了蛋氨酸水平的作用。適度補(bǔ)充蛋氨酸可以穩(wěn)定體重，并保留低氨基酸飲食帶來的代謝獲益；但當(dāng)?shù)鞍彼嵫a(bǔ)充到標(biāo)準(zhǔn)飲食水平時，體重下降、FGF21升高、GH升高和IGF-1降低等效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。相比之下，提高亮氨酸到標(biāo)準(zhǔn)飲食水平并不能同樣逆轉(zhuǎn)這些表型。這提示，在這種低氨基酸飲食框架中，蛋氨酸水平可能是決定代謝獲益與衰弱風(fēng)險之間平衡的重要變量。

最后，作者基于Nurses’ Health Study、Nurses’ Health Study II和Health Professionals Follow-up Study三項(xiàng)隊(duì)列隨訪中點(diǎn)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了橫斷面再分析。結(jié)果顯示，動物蛋白攝入最高的人群雖然在總熱量、含糖飲料和酒精攝入等方面看似更健康，但超重/肥胖和2型糖尿病患病率更高，并伴隨更高蛋氨酸攝入。相比之下，植物蛋白攝入較高者的超重/肥胖患病率較低，蛋氨酸攝入也未同步升高；不過其2型糖尿病患病率仍高于植物蛋白最低組，只是增幅低于高動物蛋白組。作者也明確指出，這類橫斷面分析不能證明蛋氨酸導(dǎo)致肥胖或糖尿病，只能與動物實(shí)驗(yàn)共同提示，高動物蛋白中富含的蛋氨酸和其他必需氨基酸，可能參與相關(guān)代謝風(fēng)險。

總體而言，這項(xiàng)研究并不是簡單支持“蛋白越少越好”，也不是簡單否定蛋氨酸。相反，它強(qiáng)調(diào)氨基酸組成和劑量的重要性。過高的動物蛋白和蛋氨酸攝入可能削弱低氨基酸飲食的代謝獲益；但過低的蛋氨酸水平又可能導(dǎo)致過度體重下降和衰弱風(fēng)險。適度補(bǔ)充蛋氨酸的低氨基酸、植物性為主的長壽飲食，可能在減脂、改善代謝和維持身體功能之間取得更合理的平衡。對于衰老營養(yǎng)學(xué)而言，這項(xiàng)研究提示，未來的蛋白質(zhì)推薦或許不應(yīng)只關(guān)注總量，還需要進(jìn)一步考慮不同氨基酸的組成、來源和個體化需求。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.05.015

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Longo, V.D., and Anderson, R.M. (2022). Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions.Cell185, 1455–1470.

2. Tsugane, S. (2020). Why has Japan become the world’s most long-lived country: insights from a food and nutrition perspective.Eur. J. Clin. Nutr.75, 921–928.

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