Cell｜發(fā)現(xiàn)抗肥胖氧脂素受體Or5v1/Olfr110：12(S)-HEPE激活肝臟脂肪氧化，合成激動劑可改善肥胖與糖代謝！(孫金鵬/楊吉春/于曉/柴人杰)

2026年3月5日，山東大學(xué)孫金鵬、于曉團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)楊吉春團(tuán)隊(duì)，東南大學(xué)柴人杰團(tuán)隊(duì)等，在Cell發(fā)表題為“Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target”的研究論文。該研究聚焦氧脂素（oxylipins）信號、嗅覺受體（olfactory receptors，ORs）和肥胖代謝調(diào)控之間此前未被充分認(rèn)識的聯(lián)系。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為ARIG的“反向G蛋白pull-down匿名受體鑒定”方法，發(fā)現(xiàn)孤兒嗅覺受體Or5v1/Olfr110是ω-3脂肪酸來源氧脂素12(S)-羥基二十碳五烯酸[12(S)-hydroxyeicosapentaenoic acid，12(S)-HEPE]的高親和力受體。臨床樣本分析顯示，BMI升高人群血漿12(S)-HEPE水平下降，血漿脂質(zhì)組分激活Or5v1/Olfr110的能力也降低。小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，全身性或肝臟特異性O(shè)lfr110缺失會加重體重增加、葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂、胰島素抵抗和肝臟脂肪變；而12(S)-HEPE可通過Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信號促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，從而改善代謝表型。

更進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)基于Or5v1/Olfr110結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)出合成激動劑HOR1-C59。該小分子可選擇性激活Or5v1/Olfr110，在高脂飲食小鼠中降低體重增加、提高能量消耗、改善葡萄糖耐量和胰島素耐量，并減少肝臟脂肪變；這些效應(yīng)依賴Or5v1/Olfr110表達(dá)。該研究提示，靶向非鼻腔組織中表達(dá)的嗅覺受體，可能為肥胖、糖尿病和脂肪肝等代謝疾病提供新的藥物發(fā)現(xiàn)方向。需要強(qiáng)調(diào)的是，HOR1-C59目前仍為實(shí)驗(yàn)性小分子，其作用證據(jù)主要來自細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠模型，不能直接等同于人體臨床療效。

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【摘 要】

氧脂素是維持生命活動的重要代謝信號分子，而嗅覺受體（olfactory receptors，ORs）通常被認(rèn)為對氣味分子親和力較低，并不被視為氧脂素受體。本研究開發(fā)了“反向G蛋白pull-down匿名受體鑒定”（anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG）方法，并鑒定出孤兒嗅覺受體Or5v1/Olfr110是氧脂素12(S)-羥基二十碳五烯酸[12(S)-hydroxyeicosapentaenoic acid，12(S)-HEPE]的受體。

來自BMI升高肥胖患者的血清，相較正常人群，對Or5v1/Olfr110-Gs信號的激活能力更低。全身性O(shè)r5v1/Olfr110缺失或肝臟特異性O(shè)r5v1/Olfr110缺失，均會損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)，即使給予12(S)-HEPE刺激后也難以恢復(fù)。12(S)-HEPE與Olfr110結(jié)合后，可激活Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信號通路，通過促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化減少肥胖。基于結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計(jì)獲得的合成激動劑HOR1-C59可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而這一作用依賴Or5v1/Olfr110表達(dá)。

總體而言，本研究揭示了一種高親和力感知氧脂素的嗅覺受體在代謝調(diào)控中的關(guān)鍵作用。HOR1-C59所表現(xiàn)出的有益作用，也強(qiáng)調(diào)了靶向嗅覺受體的小分子合成化合物在疾病干預(yù)中的潛在價(jià)值。

01

研究背景及科學(xué)問題

脂質(zhì)不僅構(gòu)成細(xì)胞膜屏障，用于分隔細(xì)胞器或細(xì)胞之間的邊界，同時(shí)也是活躍的信號分子。隨著脂質(zhì)信號研究的發(fā)展，以及鞘氨醇-1-磷酸受體（sphingosine-1-phosphate receptors，S1PRs）等脂質(zhì)感知受體被成功靶向，芬戈莫德和西尼莫德等用于多發(fā)性硬化治療的臨床藥物得以開發(fā)。

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是脂質(zhì)的重要類別之一，例如ω-3魚油中的脂肪酸，已知可激活部分G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs）。PUFAs可被環(huán)氧合酶或脂氧合酶氧化生成氧脂素，這些氧脂素在代謝、心血管功能、免疫和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。然而，目前已知的氧脂素GPCR數(shù)量有限，大多數(shù)氧脂素的特異性感知受體仍不清楚。

已有研究顯示，12(S)-HEPE可由魚油成分二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）經(jīng)12-脂氧合酶（12-lipoxygenase，12-LOX）氧化產(chǎn)生，并可改善代謝狀態(tài)。但12(S)-HEPE具體通過哪一種GPCR發(fā)揮有益代謝作用，此前仍未明確。

目前在人類基因組中已知的氧化脂質(zhì)或脂肪酸感知GPCR主要屬于A類GPCR，包括前列腺素受體、嘌呤能受體P2Y相關(guān)家族、趨化因子受體以及其他若干A類受體。近年來研究提示，嗅覺受體家族除感知?dú)馕斗肿印⒔閷?dǎo)嗅覺外，某些成員還可被肽類和激素蛋白激活，并在非鼻腔組織中介導(dǎo)特定生理過程。然而，能夠以高親和力感知脂質(zhì)并調(diào)控重要代謝過程的嗅覺受體，此前尚未被報(bào)道。

本研究報(bào)道，孤兒嗅覺受體Or5v1/Olfr110，即嗅覺受體家族5亞家族V成員1/嗅覺受體110，是ω-3來源氧脂素12(S)-HEPE的高親和力受體。研究團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)反向G蛋白pull-down方法證明，12(S)-HEPE可激活Or5v1/Olfr110并啟動Gs-PKA信號，進(jìn)一步通過激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α（carnitine palmitoyltransferase 1 alpha，Cpt1α）軸增強(qiáng)肝臟脂肪酸氧化。全身性O(shè)lfr110刪除會損害小鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)，肝臟特異性缺失也可重現(xiàn)代謝缺陷。相反，靶向Or5v1/Olfr110的合成激動劑HOR1-C59可減輕肥胖和胰島素抵抗。上述發(fā)現(xiàn)揭示了非鼻腔嗅覺受體在代謝調(diào)控中的意外作用，并提示其具有潛在治療價(jià)值。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

12(S)-HEPE被鑒定為Olfr110/OR5V1的內(nèi)源性激動劑

既往研究提示，血清和組織中12(S)-HEPE濃度可受到外源供給或行為改變的調(diào)節(jié)。本研究也發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動模型和魚油飲食模型中，12(S)-HEPE水平升高與葡萄糖代謝改善相關(guān)。此外，已有研究提示，一種未知的Gs偶聯(lián)GPCR可在棕色脂肪組織中感知12(S)-HEPE并促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。為了鑒定這一未知受體，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了ARIG方法。

ARIG的核心思路是：向組織樣本中外源加入體外純化并帶有親和標(biāo)簽的G蛋白亞基，在配體存在下重建“激動劑-未知受體-G蛋白”復(fù)合物，再通過免疫沉淀和質(zhì)譜鑒定未知受體。研究團(tuán)隊(duì)分離原代肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜組分，并在100 nM 12(S)-HEPE存在下加入FLAG-Gαs和Gβ1-Gγ2，形成受體-G蛋白復(fù)合物。隨后通過免疫沉淀和質(zhì)譜分析，最終在純化復(fù)合物中鑒定出包括嗅覺受體OLFR110在內(nèi)的8種蛋白。

進(jìn)一步篩選顯示，12(S)-HEPE可在過表達(dá)Or5v1/Olfr110、序列高度相似的Or5v1b/Olfr111以及人源同源受體OR5V1的HEK293細(xì)胞中激活Gs信號，但不能激活其他候選蛋白或同時(shí)在肝臟和棕色脂肪組織表達(dá)最高的10種嗅覺受體。

研究還發(fā)現(xiàn)，普通飼料小鼠血清、肝臟和棕色脂肪組織裂解物對Or5v1/Olfr110的激活能力，高于高脂飲食小鼠相應(yīng)樣本。液相色譜-質(zhì)譜檢測顯示，普通飼料條件下，12(S)-HEPE在血清、肝臟和棕色脂肪組織中的水平分別為192 ± 35 nM、3.2 ± 0.5 pg/mg和10.9 ± 2.2 pg/mg；而高脂飲食條件下分別下降至119 ± 35 nM、2.1 ± 0.4 pg/mg和2.6 ± 0.6 pg/mg。進(jìn)一步在人群樣本中，研究收集了71名不同BMI個(gè)體的血清，發(fā)現(xiàn)血漿12(S)-HEPE水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。與正常體重人群相比，超重、肥胖和極度肥胖人群血漿脂質(zhì)組分激活Or5v1/Olfr110的能力更低。

值得注意的是，12(S)-HEPE激活Or5v1/Olfr110的半數(shù)有效濃度（EC50）約為16.0 ± 1.1 nM，處于小鼠和人體生理?xiàng)l件下12(S)-HEPE濃度范圍內(nèi)。這些結(jié)果共同支持：12(S)-HEPE是Or5v1/Olfr110的內(nèi)源性激動劑，而12(S)-HEPE-Olfr110信號在肥胖發(fā)展過程中下調(diào)。

圖1：血漿12(S)-HEPE水平因魚油飲食或運(yùn)動而升高，并能夠激活Or5v1/Olfr110。（A）示意圖顯示，在高脂飲食（high-fat diet，HFD）小鼠中，魚油飲食或運(yùn)動可減少體重增加、改善胰島素敏感性，并提高血漿12(S)-HEPE水平。（B）ARIG方法示意圖。（C）銀染結(jié)果顯示ARIG實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（D）通過反向G蛋白pull-down（ARIG）在激動劑-未知受體-G蛋白復(fù)合物中鑒定到Or5v1/Olfr110（氨基酸279–290）的質(zhì)譜圖。（E）火山圖顯示從高脂飲食并含高劑量魚油（high-dose fish oil，HFO，15%）喂養(yǎng)14周小鼠，或不含魚油高脂飲食小鼠血漿中提取的氧化脂質(zhì)水平（n=3只小鼠）。（F）在過表達(dá)嗅覺受體和G蛋白解離生物傳感器的HEK293細(xì)胞中，檢測12(S)-HEPE刺激后Gαs-Gβγ解離的效價(jià)和效能。熱圖分別根據(jù)EC50負(fù)對數(shù)（pEC50值，左）和最大反應(yīng)（Emax，右）著色。ND表示未檢測到信號。數(shù)據(jù)為3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的均值（n=3）。（G）過表達(dá)Or5v1/Olfr110的HEK293細(xì)胞對正常飼料（normal chow diet，NCD）或高脂飲食喂養(yǎng)12周小鼠來源血漿濃縮物的劑量反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（H）在小鼠血漿中鑒定12(S)-HEPE的質(zhì)譜圖。（I）質(zhì)譜檢測正常飼料或高脂飲食喂養(yǎng)12周小鼠血漿中12(S)-HEPE濃度（n=10只小鼠）。（J）通過Gαs-Gβγ解離實(shí)驗(yàn)檢測70 nM 12(S)-HEPE對Or5v1/Olfr110激活的影響。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（K和L）示意圖顯示不同BMI個(gè)體血漿12(S)-HEPE水平定量分析，以及利用這些個(gè)體血漿檢測Or5v1/Olfr110激活的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。（M）散點(diǎn)圖顯示血漿12(S)-HEPE水平與BMI之間的相關(guān)性。（N）通過Gαs-Gβγ解離實(shí)驗(yàn)檢測正常體重（n=19）、超重（n=20）、肥胖（n=20）和極度肥胖（n=12）個(gè)體血漿脂質(zhì)組分對Or5v1/Olfr110的激活作用。（I）***p<0.001，表示高脂飲食小鼠與正常飼料小鼠相比血漿12(S)-HEPE濃度的差異；（J）***p<0.001，表示70 nM 12(S)-HEPE相較Vehicle對Or5v1/Olfr110激活的影響；（N）***p<0.001，表示過表達(dá)Or5v1/Olfr110的HEK293細(xì)胞經(jīng)超重、肥胖和極度肥胖個(gè)體血漿處理后，與正常人群血漿處理相比的差異。柱狀圖表示均值±SEM。數(shù)據(jù)采用雙側(cè)非配對Student t檢驗(yàn)（I和J）或單因素方差分析并進(jìn)行Tukey檢驗(yàn)（N）。另見圖S1。

Or5v1/Olfr110缺失會破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài)并加重肥胖相關(guān)代謝損傷

為評估Or5v1/Olfr110在正常狀態(tài)及高脂飲食模型中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了全身性O(shè)lfr110缺失小鼠。與野生型同窩小鼠相比，無論在普通飼料還是高脂飲食條件下，Olfr110缺失小鼠體重增加均更明顯。

間接熱量測定顯示，在14周齡時(shí)，無論普通飼料還是高脂飲食背景下，Olfr110缺失小鼠能量消耗和呼吸商均低于野生型小鼠，而食物攝入量沒有顯著差異。葡萄糖耐量試驗(yàn)（glucose tolerance test，GTT）和胰島素耐量試驗(yàn)（insulin tolerance test，ITT）顯示，Olfr110缺失小鼠存在葡萄糖代謝受損和胰島素抵抗。尤其在高脂飲食背景下，Olfr110缺失小鼠空腹血糖和空腹胰島素均升高，這可能解釋其胰島素抵抗加重。

丙酮酸耐量試驗(yàn)及糖異生關(guān)鍵基因檢測進(jìn)一步提示，Olfr110缺失小鼠糖異生增強(qiáng)，說明葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損。此外，Olfr110缺失小鼠肝臟脂肪變和附睪脂肪細(xì)胞面積均增加。整體來看，Or5v1/Olfr110對于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)十分重要，而其缺失會加重高脂飲食誘導(dǎo)的代謝損害。

圖2：Or5v1/Olfr110缺失會在肥胖模型中損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)。（A）普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的同窩野生型（WT）和Olfr110?/?小鼠體重變化曲線（n=6）。（B）14周齡時(shí)，采用間接熱量測定檢測普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)WT和Olfr110?/?小鼠的能量消耗（n=6）。（C和D）14周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)WT和Olfr110?/?小鼠能量消耗曲線下面積（AUC，C）和呼吸商數(shù)值計(jì)算結(jié)果（D）（n=6）。（E和G）普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)14周的WT或Olfr110?/?小鼠在GTT（E）和ITT（G）期間的血漿葡萄糖水平（n=6）。（F和H）GTT（F）和ITT（H）的AUC。（I）14周齡、普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)并禁食16小時(shí)后，Olfr110?/?小鼠血漿葡萄糖水平（n=6）。（J）14周齡、普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)并禁食16小時(shí)后，Olfr110?/?小鼠血漿胰島素水平（n=6）。（K和L）普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的WT或Olfr110?/?小鼠丙酮酸耐量試驗(yàn)期間的血漿葡萄糖水平（K）及丙酮酸耐量試驗(yàn)AUC（L），檢測于14周齡（n=6）。（M）16周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)WT和Olfr110?/?小鼠代表性油紅O染色肝切片。圖中顯示代表性圖像。中央靜脈周圍區(qū)域以藍(lán)色標(biāo)示，門管區(qū)以黑色在示意圖中標(biāo)出；小葉間膽管以黑色箭頭標(biāo)示。比例尺：50 μm；n=6；每張肝切片選擇3–5個(gè)隨機(jī)區(qū)域，每只小鼠隨機(jī)選擇6–8張切片。縮寫：PC，中央靜脈周圍肝區(qū)；PP，門管區(qū)。（N）使用ImageJ軟件對WT和Olfr110?/?小鼠油紅O染色中脂滴面積比例進(jìn)行定量，計(jì)算紅色脂滴總面積占20×圖像總面積的百分比。n=6。（A–L和N）*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；ns，無顯著差異。Olfr110?/?小鼠與相同飲食條件下WT小鼠比較。<0.05；#<0.01；##<0.001。Olfr110?/?小鼠與相同飲食條件下WT小鼠比較。柱狀圖表示均值±SEM。所有數(shù)據(jù)均采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)。另見圖S2。

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的Or5v1/Olfr110是代謝調(diào)控的關(guān)鍵來源

研究進(jìn)一步分析Or5v1/Olfr110的組織表達(dá)譜。除嗅上皮高度富集外，Or5v1/Olfr110還可在肝臟、棕色脂肪組織和下丘腦中檢測到。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Olfr110-GFP敲入小鼠，用于觀察Or5v1/Olfr110分布。在嗅上皮中，Olfr110-GFP與成熟嗅覺感覺神經(jīng)元標(biāo)志物OMP共染，說明該融合受體具有正常生物發(fā)生和轉(zhuǎn)運(yùn)特征。

進(jìn)一步免疫染色顯示，Or5v1/Olfr110可在肝臟中與肝細(xì)胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4-alpha，HNF4α）共表達(dá)，在棕色脂肪組織中與解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）共表達(dá)，并在下丘腦中與阿片黑素促皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）共表達(dá)。

為了確定關(guān)鍵組織來源，研究團(tuán)隊(duì)分別構(gòu)建肝臟、下丘腦、脂肪細(xì)胞和胰腺相關(guān)細(xì)胞類型中的條件性O(shè)lfr110缺失模型。結(jié)果顯示，肝臟Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠在普通飼料和高脂飲食條件下體重增加均更明顯，而下丘腦、脂肪細(xì)胞或胰腺相關(guān)刪除模型并未表現(xiàn)出相同差異。高脂飲食背景下，Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠葡萄糖耐量和胰島素耐量顯著受損。與全身性O(shè)lfr110敲除小鼠類似，肝臟特異性缺失還導(dǎo)致能量消耗和呼吸商下降、空腹血糖或胰島素異常、糖異生增加、肝臟脂肪變和附睪脂肪細(xì)胞面積增加。這些結(jié)果說明，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的Or5v1/Olfr110在葡萄糖代謝調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

圖3：Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠中特異性缺失Or5v1/Olfr110會損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)。（A）來自O(shè)lfr110GFP或WT小鼠的嗅上皮（olfactory epithelium，OE）、肝臟、棕色脂肪組織（BAT）和下丘腦中OLFR110表達(dá)（綠色）。在OE中，OLFR110與OMP（紅色）共免疫染色；在肝臟中與HNF4α（紅色）共染；在BAT中與UCP1（紅色）共染；在下丘腦中與POMC（紅色）共染。比例尺：50 μm。圖中顯示代表性圖像。n=6；每只小鼠用于切片并計(jì)為一次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)；每張切片選擇4–7個(gè)隨機(jī)區(qū)域，每只小鼠隨機(jī)選擇10張切片。（B）普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠體重變化曲線（n=6）。（C）14周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠呼吸商數(shù)值計(jì)算結(jié)果（n=6）。（D和F）14周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠GTT（D）和ITT（F）期間血漿葡萄糖水平（n=6）。（E和G）GTT（E）和ITT（G）的AUC（n=6）。（H和I）14周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)的Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠丙酮酸耐量試驗(yàn)期間血漿葡萄糖水平（H）及丙酮酸耐量試驗(yàn)AUC（I）（n=6）。（J）16周齡時(shí)，普通飼料或高脂飲食喂養(yǎng)Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠代表性油紅O染色肝切片。圖中顯示代表性圖像。比例尺：50 μm；n=6；每張肝切片選擇3–5個(gè)隨機(jī)區(qū)域，每只小鼠隨機(jī)選擇6–8張切片。（K）使用ImageJ軟件對Olfr110fl/fl和Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠油紅O染色中脂滴面積比例進(jìn)行定量，計(jì)算紅色脂滴總面積占20×圖像總面積的百分比。（B–K）*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；ns，無顯著差異，表示高脂飲食條件下Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠與Olfr110fl/fl小鼠比較。<0.05；#<0.01；##<0.001；ns，無顯著差異，表示普通飼料條件下Alb-Cre+/?Olfr110fl/fl小鼠與Olfr110fl/fl小鼠比較。柱狀圖表示均值±SEM。所有數(shù)據(jù)均采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)。另見圖S2和圖S3。

肝臟過表達(dá)Or5v1/Olfr110可改善Olfr110缺失小鼠的高血糖和脂肪變

為了驗(yàn)證肝臟Or5v1/Olfr110是否具有代謝保護(hù)作用，研究團(tuán)隊(duì)在高脂飲食Olfr110?/?小鼠中使用肝臟特異性啟動子TBG驅(qū)動的AAV8-Olfr110進(jìn)行肝臟過表達(dá)。與AAV8-control相比，AAV8-Olfr110感染后，小鼠體重增加減少、能量消耗升高。磁共振成像顯示，AAV8-Olfr110明顯降低高脂飲食Olfr110?/?小鼠全身和肝臟脂肪含量。

功能檢測顯示，肝臟過表達(dá)Or5v1/Olfr110可改善高脂飲食16周后Olfr110?/?小鼠的胰島素敏感性、葡萄糖耐量，并抑制肝糖生成。同時(shí)，AAV8-Olfr110也減輕Olfr110缺失高脂飲食小鼠的肝臟脂質(zhì)沉積。進(jìn)一步給予12(S)-HEPE后，只有AAV8-Olfr110感染的Olfr110?/?小鼠表現(xiàn)出體重增加降低、葡萄糖耐量和胰島素耐量改善，而AAV8-control小鼠沒有類似反應(yīng)。由此可見，肝臟Or5v1/Olfr110過表達(dá)可改善Or5v1/Olfr110缺失導(dǎo)致的高血糖和肝臟脂肪變，并恢復(fù)對12(S)-HEPE的代謝響應(yīng)。

圖4：肝臟Or5v1/Olfr110過表達(dá)改善Olfr110?/?小鼠的高血糖和脂肪變。（A）注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠14周內(nèi)體重變化曲線（n=8）。（B和C）注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠16周時(shí)能量消耗值（B）及能量消耗AUC（C）（n=8）。（D和F）注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠16周時(shí)GTT（D）和ITT（F）期間血漿葡萄糖水平（n=7）。（E和G）GTT（E）和ITT（G）的AUC（n=7）。（H和I）注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠16周時(shí)丙酮酸耐量試驗(yàn)期間血漿葡萄糖水平（H）及丙酮酸耐量試驗(yàn)AUC（I）（n=7）。（J）注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠16周時(shí)代表性油紅O染色肝切片。中央靜脈周圍區(qū)域以藍(lán)色標(biāo)示，門管區(qū)以黑色在示意圖中標(biāo)出；小葉間膽管以黑色箭頭標(biāo)示。比例尺：50 μm；n=6；每張肝切片選擇3–5個(gè)隨機(jī)區(qū)域，每只小鼠隨機(jī)選擇6–8張切片。（K）使用ImageJ軟件對注射AAV8-control或AAV8-Olfr110后，高脂飲食Olfr110?/?小鼠16周肝組織油紅O染色中脂滴面積比例進(jìn)行定量，計(jì)算紅色脂滴總面積占20×圖像總面積的百分比。（A–K）*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；ns，無顯著差異，表示高脂飲食小鼠感染AAV8-Olfr110與感染AAV8-control比較。柱狀圖表示均值±SEM。（A）、（D）、（F）和（H）采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)；（C）、（E）、（G）、（I）和（K）采用雙側(cè)非配對Student t檢驗(yàn)。另見圖S4。

12(S)-HEPE通過Olfr110-Gs信號提高肝細(xì)胞CPT1α表達(dá)并促進(jìn)脂肪酸氧化

研究進(jìn)一步檢驗(yàn)12(S)-HEPE是否可通過Olfr110改善代謝。WT和Olfr110?/?小鼠先接受普通飲食或高脂飲食10周，隨后再給予12(S)-HEPE處理8周。結(jié)果顯示，12(S)-HEPE可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加，但這一作用依賴OLFR110表達(dá)，在Olfr110?/?小鼠中消失。12(S)-HEPE還可顯著改善高脂飲食小鼠的葡萄糖耐量和胰島素耐量。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對12(S)-HEPE刺激后的WT小鼠肝細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。RNA測序顯示，12(S)-HEPE刺激后有644個(gè)基因上調(diào)、672個(gè)基因下調(diào)。KEGG通路分析顯示，“脂肪酸降解”等通路被顯著激活，而“脂肪酸生物合成”等通路被顯著抑制。這提示12(S)-HEPE可重塑肝細(xì)胞中的脂質(zhì)-脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)。

進(jìn)一步檢測脂質(zhì)代謝相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，參與脂肪酸氧化的Cpt1α mRNA在12(S)-HEPE刺激后顯著升高，但這一升高在Or5v1/Olfr110缺失肝細(xì)胞中減弱。靶向質(zhì)譜檢測也顯示，Cpt1α產(chǎn)物相關(guān)飽和長鏈酰基肉堿C14:0、C16:0、C18:0和C20:0，在WT肝細(xì)胞經(jīng)12(S)-HEPE刺激后顯著增加，而在Olfr110?/?肝細(xì)胞中未出現(xiàn)相同變化。此外，12(S)-HEPE誘導(dǎo)的Cpt1α表達(dá)升高，在Alb-Cre+/?Gsfl/fl小鼠肝細(xì)胞中顯著減弱，而在β-arrestin 1或β-arrestin 2缺失肝細(xì)胞中未受到影響。上述結(jié)果提示，Gs在Or5v1/Olfr110激活后上調(diào)Cpt1α表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖5：12(S)-HEPE通過Or5v1/Olfr110-Gs信號通路改善肝細(xì)胞CPT1α表達(dá)。（A）WT小鼠或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或12(S)-HEPE處理8周后的體重變化曲線；12(S)-HEPE劑量為50 ng·g?1/天，腹腔注射（intraperitoneal，i.p.）（n=6）。（B和C）WT小鼠或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或12(S)-HEPE處理8周后，GTT（B）和ITT（C）期間血漿葡萄糖水平；12(S)-HEPE劑量為50 ng·g?1/天，i.p.（n=6）。（D）聚類熱圖顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后RNA測序數(shù)據(jù)。（E）火山圖顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后RNA測序數(shù)據(jù)。（F）KEGG富集通路分析顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后的RNA測序結(jié)果。（G）氣泡圖顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后，RNA測序數(shù)據(jù)中脂肪酸生物合成和脂肪酸降解信號相關(guān)基因。（H）熱圖顯示RT-qPCR分析得到的脂肪酸生物合成和脂肪酸降解信號相關(guān)基因，這些基因來自WT或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞，經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（I）WT或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或1 μM 12(S)-HEPE處理后，Cpt1α產(chǎn)物相關(guān)飽和長鏈酰基肉堿（C14:0、C16:0、C18:0和C20:0）的相對水平。數(shù)據(jù)來自6次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=6）。（J）WT或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后，CPT1α蛋白水平的代表性免疫印跡及定量。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（K）來自Alb-cre+/?、Gsfl/fl或Alb-cre+/?Gsfl/fl小鼠的肝細(xì)胞，經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后，CPT1α蛋白水平的代表性免疫印跡及定量。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（L）來自WT、Arrb1?/?或Arrb2?/?小鼠的肝細(xì)胞，經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后，CPT1α蛋白水平的代表性免疫印跡及定量。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（A–L）***p<0.001；ns，無顯著差異，表示12(S)-HEPE處理小鼠與Vehicle處理小鼠比較。<0.05；#<0.01；##<0.001；ns，無顯著差異，表示Olfr110?/?小鼠與Vehicle處理WT小鼠比較。柱狀圖表示均值±SEM。所有數(shù)據(jù)均采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)。另見圖S5。

12(S)-HEPE激活Gs-PKA-pATF2信號并上調(diào)CPT1α

為了尋找12(S)-HEPE-Olfr110信號下游的磷酸化事件，研究團(tuán)隊(duì)對WT和Olfr110?/?小鼠來源肝細(xì)胞進(jìn)行無標(biāo)記定量磷酸化蛋白組學(xué)分析。共鑒定到1,104種蛋白和2,880個(gè)磷酸化位點(diǎn)。WT肝細(xì)胞暴露于12(S)-HEPE后，43個(gè)位點(diǎn)磷酸化水平升高，另有43個(gè)位點(diǎn)降低。KEGG分析顯示，12(S)-HEPE處理后上調(diào)的磷酸化蛋白富集于8條信號通路。

值得注意的是，PI3K-AKT通路中的四個(gè)關(guān)鍵成分出現(xiàn)磷酸化增強(qiáng)，包括ATF2、PDPK1、IF4B和MK01。其中，12(S)-HEPE誘導(dǎo)的ATF2 Thr51/Thr53磷酸化，在Or5v1/Olfr110缺失肝細(xì)胞中顯著降低；而Gs抑制劑NF-449或蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）抑制劑PKI 14–22也可阻斷這一磷酸化事件。免疫染色顯示，在Gsfl/fl小鼠肝細(xì)胞中，12(S)-HEPE刺激可誘導(dǎo)相當(dāng)一部分ATF2-pT51pT53與細(xì)胞核共定位；而在Alb-cre+/?Gsfl/fl肝細(xì)胞中，這一現(xiàn)象明顯減弱。此外，在人肝癌細(xì)胞系HepG2中，100 nM 12(S)-HEPE也可誘導(dǎo)ATF2的T51/T53磷酸化和核轉(zhuǎn)位。

進(jìn)一步功能驗(yàn)證顯示，ATF2敲低會消除12(S)-HEPE誘導(dǎo)的Cpt1α mRNA和蛋白上調(diào)。染色質(zhì)免疫沉淀分析顯示，ATF2在Cpt1α啟動子區(qū)域約?1,761至?2,000 bp處結(jié)合最為明顯。因此，12(S)-HEPE誘導(dǎo)Cpt1α表達(dá)，是通過ATF2結(jié)合Cpt1α啟動子介導(dǎo)的。肝臟特異性ATF2敲低小鼠進(jìn)一步證明，在高脂飲食條件下，ATF2敲低會加重體重增加、降低能量消耗、誘導(dǎo)胰島素抵抗和糖異生；12(S)-HEPE可逆轉(zhuǎn)對照小鼠的代謝缺陷，但在ATF2敲低小鼠中失效。該結(jié)果說明，ATF2對于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及介導(dǎo)12(S)-HEPE的代謝獲益至關(guān)重要。

圖6：Or5v1/Olfr110-Gs信號在肝細(xì)胞中激活CPT1α表達(dá)上游的PKA-磷酸化ATF2通路。（A）流程圖顯示W(wǎng)T或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后的定量磷酸化蛋白組學(xué)分析。（B）火山圖顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后，磷酸化蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)鑒定到的磷酸化蛋白。（C）KEGG富集通路分析顯示W(wǎng)T小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后，磷酸化蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)鑒定到的磷酸化蛋白。（D）熱圖顯示W(wǎng)T或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后，歸類于PI3K-AKT通路的關(guān)鍵磷酸化蛋白。（E）代表性高能碰撞解離（higher-energy collisional dissociation，HCD）譜圖顯示質(zhì)譜鑒定到ATF2磷酸化肽段（Thr51、Thr53）。（F和G）WT或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后，ATF2蛋白及磷酸化水平的代表性免疫印跡（F）和定量（G）。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（H）WT小鼠肝細(xì)胞預(yù)先用10 μM Gs抑制劑NF-449或10 μM PKA抑制劑PKI 14–22處理，再經(jīng)100 nM 12(S)-HEPE刺激后，ATF2蛋白及磷酸化水平的代表性免疫印跡和定量。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（I）來自Gsfl/fl或Alb-cre+/?Gsfl/fl小鼠的肝細(xì)胞，經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE刺激后，p-ATF2亞細(xì)胞定位免疫染色。圖中顯示代表性圖像。比例尺：50 μm；數(shù)據(jù)來自6次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=6）。（J）WT小鼠肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染對照或ATF2 siRNA后，經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理，檢測ATF2蛋白水平的代表性免疫印跡及定量。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（K）ChIP分析WT或Olfr110?/?小鼠肝細(xì)胞經(jīng)Vehicle對照或100 nM 12(S)-HEPE處理后，ATF2在Cpt1α啟動子特定區(qū)域上的募集。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（L）示意圖顯示12(S)-HEPE誘導(dǎo)Or5v1/Olfr110激活后，通過Gs-PKA-pATF2通路增加CPT1α表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)氧化。（G、H和J）*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；ns，無顯著差異，表示12(S)-HEPE處理小鼠與Vehicle處理小鼠比較。柱狀圖表示均值±SEM。（H）采用單因素方差分析并進(jìn)行Tukey檢驗(yàn)。（G）和（J）采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)。另見圖S5和圖S6。

合成激動劑HOR1-C59選擇性靶向Or5v1/Olfr110并改善高脂飲食小鼠代謝

嗅覺受體是最大的GPCR家族，參與多種生理過程，但目前尚無臨床治療藥物直接靶向嗅覺受體。研究團(tuán)隊(duì)在平行研究中解析了Or5v1/Olfr110結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其配體口袋內(nèi)Q80、H84、I105和R272組成的QHIR基序，在與Olfr110/Olfr111/OR5V1系統(tǒng)發(fā)育相近的其他嗅覺受體成員中并不保守。基于這一結(jié)構(gòu)特征，研究團(tuán)隊(duì)使用包含100萬個(gè)結(jié)構(gòu)多樣化化合物的AI整理化合物庫，圍繞QHIR基序進(jìn)行體外虛擬篩選，并選擇50個(gè)候選化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。其中3個(gè)化合物對Or5v1/Olfr110具有可檢測活性。

在這些候選物中，N4,N5-dibenzyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-dicarboxamide，即HOR1-C59（hepatic OR1 C-59），能夠以高效價(jià)和選擇性激活Or5v1/Olfr110，其對Or5v1/Olfr110的EC50為7.12 ± 1.57 nM。結(jié)構(gòu)模擬顯示，HOR1-C59呈“Y”形構(gòu)象，兩個(gè)中部羰基氧可能分別與Or5v1/Olfr110的Y278和S275形成氫鍵；一側(cè)苯環(huán)插入疏水口袋并與H84形成π-π相互作用，另一側(cè)苯環(huán)則與A255、T258、Y259、L268和I274形成疏水相互作用。突變分析支持這一預(yù)測結(jié)合模式。

在高脂飲食小鼠中，HOR1-C59給藥顯著降低WT小鼠體重增加，提高能量消耗，并在8周處理后顯著改善胰島素耐量和葡萄糖耐量。丙酮酸耐量試驗(yàn)顯示，HOR1-C59可改善高脂飲食WT小鼠糖異生異常，而這一作用在Or5v1/Olfr110缺失小鼠中消失。HOR1-C59還顯著降低肝臟脂肪變和附睪脂肪細(xì)胞大小。總體而言，HOR1-C59作為Or5v1/Olfr110合成激動劑，可在高脂飲食WT小鼠中改善葡萄糖代謝和肥胖相關(guān)表型，而其作用依賴Or5v1/Olfr110表達(dá)。

圖7：合成激動劑HOR1-C59靶向Or5v1/Olfr110，并改善高脂飲食小鼠葡萄糖代謝。（A和B）根據(jù)平行研究中PL45-OLFR110-Gs復(fù)合物結(jié)構(gòu)，利用SiteMap算法預(yù)測配體結(jié)合口袋。預(yù)測結(jié)合口袋以粉色球體填充。圖中顯示PL45-OLFR110-Gs復(fù)合物結(jié)構(gòu)中PL45結(jié)合口袋的詳細(xì)示意。預(yù)測結(jié)合口袋以粉色球體填充。OLFR110殘基Q802.60、H842.64、I1053.33和R2727.35（QHIR基序）以藍(lán)色顯示。根據(jù)序列比對，展示OLFR110中PL45結(jié)合口袋與系統(tǒng)發(fā)育上接近OLFR110/OLFR111/OR5V1的其他嗅覺受體成員中等價(jià)殘基的差異；Q802.60、H842.64、I1053.33和R2727.35殘基（QHIR基序）以藍(lán)色背景標(biāo)出。（C）基于PL45-OLFR110-Gs復(fù)合物結(jié)構(gòu)的OLFR110激動劑篩選流程，包括基于分子對接的虛擬篩選（SP）和（XP）、關(guān)鍵殘基篩選、聚類分析以及體外測試。（D）在過表達(dá)OLFR110的HEK293細(xì)胞中，檢測50個(gè)最終篩選化合物刺激后Gαs-Gβγ解離效價(jià)。熱圖根據(jù)pEC50值著色。數(shù)值為3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)均值（n=3）。（E）過表達(dá)Or5v1/Olfr110、Or5v1b/Olfr111和OR5V1的HEK293細(xì)胞對HOR1-C59刺激的劑量反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)來自3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)（n=3）。（F）示意圖顯示高脂飲食條件下WT小鼠或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理后代謝或身體參數(shù)檢測的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；HOR1-C59劑量為50 ng·g?1/天，i.p.，持續(xù)10周（n=6）。（G）高脂飲食條件下WT或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理8周后的體重變化曲線；劑量為50 ng·g?1/天，i.p.（n=6）。（H）高脂飲食條件下WT或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理8周后，采用間接熱量測定檢測能量消耗；劑量為50 ng·g?1/天，i.p.（n=6）。（I）H圖中能量消耗AUC，檢測對象為高脂飲食條件下經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理8周的WT或Olfr110?/?小鼠；劑量為50 ng·g?1/天，i.p.（n=6）。（J和L）高脂飲食條件下WT或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理8周后，ITT（J）和GTT（L）期間血漿葡萄糖水平；劑量為50 ng·g?1/天，i.p.（n=6）。（K和M）ITT（K）和GTT（M）的AUC（n=6）。（N）高脂飲食條件下WT或Olfr110?/?小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理10周后的代表性油紅O染色肝切片；HOR1-C59劑量為50 ng·g?1/天，i.p.。圖中顯示代表性圖像。中央靜脈周圍區(qū)域以藍(lán)色標(biāo)示，門管區(qū)以黑色在示意圖中標(biāo)出；小葉間膽管以黑色箭頭標(biāo)示。比例尺：50 μm；n=6；每張肝切片選擇3–5個(gè)隨機(jī)區(qū)域，每只小鼠隨機(jī)選擇6–8張切片。（O）使用ImageJ軟件對N圖中油紅O染色的脂滴面積比例進(jìn)行定量，計(jì)算紅色脂滴總面積占20×圖像總面積的百分比。（G–O）*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；ns，無顯著差異，表示W(wǎng)T小鼠經(jīng)Vehicle或HOR1-C59處理之間的比較。柱狀圖表示均值±SEM。（O）##<0.001，表示W(wǎng)T小鼠與Olfr110?/?小鼠比較。所有數(shù)據(jù)均采用雙因素方差分析并進(jìn)行Dunnett事后檢驗(yàn)。另見圖S7。

【貢獻(xiàn)】★★★★★

本研究提出并驗(yàn)證了一條新的代謝調(diào)控軸：ω-3來源氧脂素12(S)-HEPE可作為內(nèi)源性配體，激活肝臟中表達(dá)的嗅覺受體Or5v1/Olfr110，進(jìn)而啟動Gs-PKA-pATF2信號，誘導(dǎo)ATF2進(jìn)入細(xì)胞核并結(jié)合Cpt1α啟動子區(qū)域，提高CPT1α表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，最終改善高脂飲食相關(guān)肥胖、肝臟脂肪變和葡萄糖代謝異常。

研究還顯示，肥胖狀態(tài)下12(S)-HEPE-Olfr110信號下降：高脂飲食小鼠以及BMI升高人群中，12(S)-HEPE水平和Or5v1/Olfr110激活能力均降低。全身性或肝臟特異性O(shè)lfr110缺失會加重體重增加、能量消耗下降、胰島素抵抗、糖異生增強(qiáng)和肝臟脂肪變；而肝臟過表達(dá)Olfr110可逆轉(zhuǎn)這些代謝異常，并恢復(fù)對12(S)-HEPE刺激的響應(yīng)。

從藥物發(fā)現(xiàn)角度看，研究團(tuán)隊(duì)基于Or5v1/Olfr110結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并篩選出合成激動劑HOR1-C59。HOR1-C59可在高脂飲食WT小鼠中降低體重增加、提高能量消耗、改善葡萄糖耐量和胰島素耐量，并減輕肝臟脂肪變，而這些作用在Olfr110缺失背景下消失。這提示，靶向非鼻腔表達(dá)的嗅覺受體，可能為肥胖、糖尿病和脂肪肝等代謝疾病提供新的干預(yù)思路。

不過，研究也存在一定局限。首先，作者使用Olfr110-GFP融合策略描繪多代謝器官中的Or5v1/Olfr110表達(dá)模式。雖然qPCR顯示W(wǎng)T小鼠和Olfr110-GFP小鼠在肝臟、下丘腦和棕色脂肪組織等關(guān)鍵代謝組織中的Or5v1/Olfr110表達(dá)無顯著差異，但GFP-Olfr110融合蛋白可能具有不同于野生型Or5v1/Olfr110的亞細(xì)胞分布。未來仍需要使用Olfr110特異性抗體，在WT小鼠中更精確地進(jìn)行免疫熒光定位。其次，HOR1-C59目前仍處于實(shí)驗(yàn)性小分子階段，其藥代動力學(xué)、安全性、劑量窗口以及人體轉(zhuǎn)化潛力仍需系統(tǒng)研究。總體而言，該研究揭示了“氧脂素-嗅覺受體-肝臟脂肪酸氧化”這一此前未被充分認(rèn)識的代謝調(diào)控機(jī)制，并為靶向嗅覺受體的小分子藥物開發(fā)提供了新的理論依據(jù)。

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