綜述：醛固酮合成酶抑制劑治療心血管疾病的研究進(jìn)展

2026年5月22日，《Nature Reviews Endocrinology》在線發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了醛固酮合成酶抑制劑在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41574-026-01259-4

藥物阻斷鹽皮質(zhì)激素受體已成為心血管疾病治療的基石。但鹽皮質(zhì)激素受體拮抗療法無(wú)法完全阻斷由醛固酮介導(dǎo)的病理生理效應(yīng)，許多患者仍存在顯著的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。

醛固酮合成酶抑制劑作為一種新型治療策略，顯示出潛在的治療價(jià)值。目前，共有四種口服醛固酮合成酶抑制劑，baxdrostat、lorundrostat、dexfadrostat phosphate和vicadrostat（BI 690517）進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅱ期階段，用以治療難治性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥及慢性腎病。其中，前兩種已進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)。

表.醛固酮合成酶抑制劑

高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥

首項(xiàng)多中心、Ⅱ期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（BrigHTN）納入248例難治性高血壓患者[1]，隨機(jī)分組至每日一次baxdrostat（三種劑量，0.5 mg至2 mg）或安慰劑，主要終點(diǎn)為基線至第12周收縮壓的變化。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，2 mg組收縮壓降幅為?11.0 mmHg（P<0.001），1 mg組為?8.1 mmHg（P=0.003）。Baxdrostat還導(dǎo)致了血清鉀水平升高，但僅有兩名患者血鉀≥6.0 mmol/l。試驗(yàn)中未觀察到雌激素樣反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件，也沒(méi)有患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全。

ADVANCE-HT是一項(xiàng)多中心、雙盲、Ⅱb期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[2]，285例24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)血壓≥130/80 mmHg患者被隨機(jī)分配接受安慰劑、lorundrostat 50 mg每日一次（穩(wěn)定劑量組），治療4周后收縮壓仍≥130 mmHg的患者，劑量上調(diào)至100 mg每日一次（劑量調(diào)整組）。主要終點(diǎn)為基線至第12周24小時(shí)平均收縮壓的變化。

研究結(jié)束時(shí)，與安慰劑相比，穩(wěn)定劑量組收縮壓降幅為?9 mmHg，劑量調(diào)整組為?6 mmHg，較高劑量未顯示額外獲益。未出現(xiàn)安全信號(hào)，但兩組分別有5%和7%的受試者出現(xiàn)血鉀>6.0 mmol/l。

截至目前，僅兩項(xiàng)小型多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了醛固酮合成酶抑制劑在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中的安全性與有效性。

一項(xiàng)試驗(yàn)顯示[3]，dexfadrostat使中位醛固酮/腎素比值由15.3降至0.6，并使24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓較基線下降11 mmHg。該研究未記錄到嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，且在常伴低鉀血癥的患者組中未觀察到高鉀血癥的發(fā)生。

另一項(xiàng)為多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性研究（SPARK）[4]，共納入15例原發(fā)性醛固酮增多癥患者，接受baxdrostat治療（2–8 mg/d）。受限于樣本量小且無(wú)安慰劑對(duì)照，難以精確量化baxdrostat的效應(yīng)；但到第12周，所有患者的收縮壓均有所下降，平均降幅為25 mmHg。14例患者的血漿醛固酮濃度及醛固酮/腎素比值恢復(fù)正常；血清鉀水平升高，原有的低鉀血癥均得到糾正。

Ⅲ期BaxHTN研究納入796例患者[5]，包括血壓未控制（使用兩種降壓藥物仍收縮壓>140 mmHg）或難治性高血壓（使用包括利尿劑在內(nèi)的至少三種降壓藥物的情況下收縮壓>140 mmHg）患者，兩類患者各約一半。經(jīng)過(guò)2周的安慰劑導(dǎo)入期后，患者被隨機(jī)分配接受每日一次baxdrostat 1 mg（n=264）、baxdrostat 2 mg（n=266）或安慰劑治療，治療12周。研究結(jié)束時(shí)，1 mg baxdrostat組較安慰劑組的坐位收縮壓降幅為?8.7 mmHg，2 mg組降幅為?9.8 mmHg（均P<0.001）。近40%的藥物治療者達(dá)到目標(biāo)血壓，而安慰劑組僅為20%。血清鉀水平雖有小幅升高，但≥6.0 mmol/l的發(fā)生率在1 mg組為2.3%、2 mg組為3.0%，安慰劑組僅為0.4%（1例）。

Ⅲ期Launch-HTN研究納入1083例血壓未控制或難治性高血壓患者[6]，平均61.6歲，46.9%為女性，29%為黑人。隨機(jī)分配接受lorundrostat 50 mg每日一次、劑量遞增50–100 mg每日一次或安慰劑治療12周。主要終點(diǎn)為第6周自動(dòng)診室收縮壓的變化；合并分析的50 mg lorundrostat組較安慰劑組收縮壓下降9 mmHg（P<0.001）。安全性方面，lorundrostat組低鈉血癥、高鉀血癥及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降的報(bào)告頻率高于安慰劑組，但因高鉀血癥停藥者不足1%，臨床相關(guān)的不良事件并不常見(jiàn)。總體不良事件發(fā)生率為50%，但大多數(shù)為輕中度。

綜上所述，在針對(duì)血壓未控制及難治性高血壓患者的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中，baxdrostat與lorundrostat均顯著降低血壓，且未引發(fā)嚴(yán)重高鉀血癥。在兩項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，baxdrostat與dexfadrostat亦有效降低了醛固酮水平及收縮壓。

慢性腎臟病

vicadrostat（BI 690517）在Ⅰ期試驗(yàn)中顯示[7]，可降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。一項(xiàng)大型多國(guó)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8]，納入586例慢性腎臟病患者（eGFR 30–90 ml/min/1.73 m2且UACR 200–5000 mg/g），基線血清鉀≤4.8 mmol/l。所有患者均因eGFR降低，接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑治療而存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。在為期8周的導(dǎo)入期內(nèi)，患者接受恩格列凈或安慰劑治療，之后隨機(jī)分配至vicadrostat組或安慰劑組。

與安慰劑相比，vicadrostat在第14周時(shí)劑量依賴性地顯著降低UACR，且與恩格列凈治療無(wú)交互作用。高鉀血癥在安慰劑組中發(fā)生率為6%，無(wú)論是否聯(lián)合恩格列凈，最高劑量vicadrostat（20 mg每日一次）組高鉀血癥發(fā)生率為18%。vicadrostat組腎上腺皮質(zhì)功能不全的體征發(fā)生率為2%，安慰劑組為1%。血清鉀水平有所升高，大多數(shù)患者（86%）無(wú)需干預(yù)。

綜上，在接受RAS抑制劑及恩格列凈治療的慢性腎臟病患者中，vicadrostat可劑量依賴性地減少蛋白尿，且無(wú)重大意外安全性問(wèn)題，為慢性腎臟病治療提供了額外的療效獲益。

一項(xiàng)Ⅱ期安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)在患有慢性腎臟病、微量白蛋白尿（UACR升高）及血壓未控制的受試者中評(píng)估了baxdrostat的安全性和療效[9]。患者被隨機(jī)分配接受低劑量（0.5 mg至1 mg）或高劑量（2 mg，必要時(shí)可上調(diào)至4 mg）每日一次的baxdrostat或安慰劑組，治療26周。超過(guò)75%的患者合并2型糖尿病；基線平均eGFR為44±14 ml/min/1.73 m2，中位UACR為714 mg/g，76%的受試者UACR≥300 mg/g。所有患者均已在最大耐受劑量下接受RAS抑制劑治療至少4周。

與安慰劑相比，兩個(gè)baxdrostat劑量組均顯示出坐位收縮壓和血漿醛固酮濃度的顯著下降，eGFR輕度降低，且皮質(zhì)醇水平無(wú)變化。安慰劑組高鉀血癥發(fā)生率為5%，合并分析的baxdrostat組為41%，但重度高鉀血癥分別僅3.1%（低劑量組）和4.7%（高劑量組）。未觀察到其他相關(guān)不良事件。

因此，在因慢性腎臟病、微量白蛋白尿及聯(lián)合RAS抑制劑治療而高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)升高的血壓未控制患者中，在試驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)，vicadrostat和baxdrostat均能有效降低血壓，僅在少數(shù)患者中引發(fā)重度高鉀血癥。

人群差異

目前尚未明確醛固酮合成酶抑制劑的降壓療效或安全性是否存在性別差異，特別是關(guān)于處于不同激素階段的女性（包括圍絕經(jīng)期過(guò)渡階段），在此期間醛固酮水平、腎素活性以及對(duì)鹽皮質(zhì)激素信號(hào)通路的血管敏感性均會(huì)發(fā)生顯著變化。

目前，尚無(wú)關(guān)于妊娠期使用醛固酮合成酶抑制劑的研究數(shù)據(jù)，在獲得專門的安全性數(shù)據(jù)之前，不建議在此人群中使用。

總結(jié)

醛固酮合成酶抑制劑或可使廣大心血管疾病患者獲益。

表.醛固酮合成酶抑制劑的臨床應(yīng)用指征

醛固酮合成酶抑制劑尤其適用于因難治性高血壓致心血管事件極高危的人群。慢性腎臟病患者也可獲益，即便在eGFR降低，且聯(lián)合RAS抑制劑的情況下，醛固酮合成酶抑制劑仍能減少微量白蛋白尿而不誘發(fā)嚴(yán)重高鉀血癥。

大多數(shù)原發(fā)性醛固酮增多癥患者會(huì)因各種原因無(wú)法接受治愈性腎上腺切除術(shù)，需終身接受鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，并需逐步加量以控制血壓、糾正低鉀血癥及抑制腎素。但受雌激素樣不良反應(yīng)限制，男性患者往往難以滴定至有效劑量。醛固酮合成酶抑制劑為非甾體結(jié)構(gòu)，與雄激素受體發(fā)生交叉反應(yīng)的可能極小，因而極少出現(xiàn)此類副作用，有望成為這一患者人群的重要治療選擇。

盡管存在諸多未解決問(wèn)題，現(xiàn)階段仍可提出初步建議：

• 若醛固酮–鹽皮質(zhì)激素受體通路的主要異常在于醛固酮水平升高，如無(wú)法手術(shù)且不耐受鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的原發(fā)性醛固酮增多癥患者，優(yōu)先選用醛固酮合成酶抑制劑；

• 若主要異常在于鹽皮質(zhì)激素受體過(guò)度激活，如心衰、鹽皮質(zhì)激素受體被皮質(zhì)醇激活等，則優(yōu)先選用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；

• 當(dāng)醛固酮生成與鹽皮質(zhì)激素受體活性均增高時(shí)，如慢性腎臟病、難治性高血壓，可能需聯(lián)用兩種藥物。醛固酮合成酶抑制與鹽皮質(zhì)激素受體阻斷并非競(jìng)爭(zhēng)策略，而是靶向不同環(huán)節(jié)的互補(bǔ)手段。

參考文獻(xiàn)：

1.N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405. doi: 10.1056/NEJMoa2213169.

2.JAMA. 2023 Sep 26;330(12):1140-1150. doi: 10.1001/jama.2023.16029.

3.EClinicalMedicine. 2024 Apr 6;71:102576. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102576.

4.N Engl J Med. 2025 Jul 31;393(5):515-518. doi: 10.1056/NEJMc2508629.

5.N Engl J Med. 2025 Oct 9;393(14):1363-1374. doi: 10.1056/NEJMoa2507109.

6.JAMA. 2025 Aug 5;334(5):409-418. doi: 10.1001/jama.2025.9413.

7.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025 Jul;398(7):9083-9098. doi: 10.1007/s00210-025-03838-0.

8.Lancet. 2024 Jan 27;403(10424):379-390. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02408-X.

9.J Am Soc Nephrol. 2026 Feb 1;37(2):299-311. doi: 10.1681/ASN.0000000849.

本文整理自：Nat Rev Endocrinol. 2026 May 22. doi: 10.1038/s41574-026-01259-4.