ASCO觀察｜意外的RET抑制劑

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

RET抑制劑，成了今年ASCO大會的“意料之外”。

與EGFR、ALK、KRAS等高頻驅(qū)動基因相比，RET融合突變僅占NSCLC患者的1%～2%，患者基數(shù)有限、市場規(guī)模不大。

并且，隨著高選擇性RET抑制劑Selpercatinib和Pralsetinib的相繼獲批，RET融合陽性NSCLC靶向治療的天花板已經(jīng)被抬到一個新高度，近幾年整個領(lǐng)域陷入“沉寂”。

然而，此次ASCO大會，RET抑制劑上演極致反差：5款RET抑制劑公布關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，其中Selpercatinib輔助治療研究LIBRETTO-432更是進(jìn)入了大會LBA環(huán)節(jié)，與Daraxonrasib、Ivonescimab等最受關(guān)注的研究同臺亮相。對于RET這一“小眾”靶點來說，這樣的成績著實令人意外。

更驚喜的是，新一代RET抑制劑也開始集中展示競爭力。例如，APS03118開始向RET耐藥突變發(fā)起挑戰(zhàn)；SY-5007則展現(xiàn)出成為BIC產(chǎn)品的潛力。

從獲批產(chǎn)品到下一代藥物，從輔助治療到突破耐藥，今年的ASCO預(yù)示了，RET抑制劑正進(jìn)入新一輪競爭周期。

RET-TKI的高光時刻

2026年ASCO，Selpercatinib創(chuàng)造了RET抑制劑的“高光時刻”。

作為全球首個獲批的高選擇性RET靶向藥，Selpercatinib已獲批RET融合陽性晚期NSCLC、RET突變甲狀腺髓樣癌及其它RET融合陽性晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤等適應(yīng)癥。此次，其輔助治療研究LIBRETTO 432成功入選了LBA（Late Breaking Abstracts）。

ASCO的LBA可以說是全球腫瘤臨床研究的最高榮譽殿堂，入選研究普遍具備改寫臨床指南、重塑臨床治療范式的潛力，每年僅寥寥數(shù)項研究能夠入圍。今年共有5項LBA入選研究，分別是前列腺癌領(lǐng)域的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤領(lǐng)域的SARC041研究、康方的HARMONi-6研究、Daraxonrasib治療胰腺癌的RASolute302研究以及Selpercatinib輔助治療的研究。

Daraxonrasib的研究攻克了“RAS”不可成藥靶點，且RASolute302研究靶向胰腺癌這一預(yù)后極差、治療選擇有限的瘤種，帶來了新的治療希望。

相比這幾項研究所覆蓋的人群以及市場關(guān)注度，RET融合的受眾顯得“袖珍”，但從結(jié)果來看，LIBRETTO-432完全配得上這一位置。

這是全球首個也是目前唯一一個驗證RET抑制劑用于早期RET融合陽性NSCLC輔助治療的隨機(jī)III期研究。該研究納入IB-IIIA期RET融合陽性NSCLC患者，在完成手術(shù)治療后接受Selpercatinib或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，在主要分析人群（II-IIIA期患者）中，Selpercatinib將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低83%（EFS風(fēng)險比為0.172），24個月無事件生存率達(dá)到92%，而安慰劑組僅62%。整體人群中，Selpercatinib相較于安慰劑能降低84%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，24個月EFS率分別為94%，安慰劑組為72%。

對比肺癌已落地的兩大標(biāo)桿輔助靶向研究：奧希替尼ADAURA（EGFR，HR=0.23）、阿來替尼 ALINA（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR為0.172，是目前是所有輔助治療研究中生存獲益最顯著的數(shù)據(jù)。

肺癌領(lǐng)域?qū)＜遥彩潜卷椖康闹饕芯空邊且积埥淌谥赋觯骸按蠹s30%的NSCLC患者確診時仍處于可手術(shù)階段，圍術(shù)期治療策略對于改善長期生存至關(guān)重要。”

這一數(shù)據(jù)落地后，Selpercatinib有望向更早期患者擴(kuò)張，成為覆蓋RET融合陽性NSCLC全病程的靶向藥物。當(dāng)然，最核心的臨床意義在于，其為早期患者帶來的長期生存獲益。

這意味著，繼EGFR、ALK之后，RET驅(qū)動NSCLC患者術(shù)后也將擁有高效、低風(fēng)險的靶向輔助方案。

同時，這一研究結(jié)果也再次強(qiáng)調(diào)了早期基因組檢測的重要性。對于可手術(shù)或有希望手術(shù)的患者而言，術(shù)前基因檢測有助于選擇合適的靶向藥物進(jìn)行輔助治療，提升生存獲益。

普拉替尼姍姍來遲

相比Selpercatinib的驚艷，普拉替尼的故事更像是一場遲到已久的正名。

作為國內(nèi)首個獲批的RET抑制劑，普拉替尼在RET融合陽性NSCLC、RET變異甲狀腺癌的療效和安全性均已在真實世界中得到充分驗證。

然而，與Selpercatinib順利推進(jìn)研發(fā)，不斷拓展適應(yīng)癥不同。普拉替尼的進(jìn)展一度陷入停滯。由于銷售業(yè)績不佳，羅氏于2023年宣布退回普拉替尼的全球權(quán)益，也因此其全球確定性III期研究也被迫提前終止，這也一定程度影響了該藥的研發(fā)進(jìn)度。

直到今年ASCO大會，確定性研究AcceleRET-Lung III期研究終于公布結(jié)果。

研究共納入來自22個國家74個中心的223例患者，對比普拉替尼與化療+K藥用于RET融合陽性晚期NSCLC一線治療的療效與安全性。結(jié)果顯示，普拉替尼將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低49%（HR=0.51），中位PFS達(dá)到18.7個月，顯著優(yōu)于對照組的9個月。同時ORR達(dá)到65.5%，中位DOR達(dá)到20.6個月。

值得一提的是，該研究納入了約30%的腦轉(zhuǎn)移患者、40%的吸煙患者以及70%的IV期患者。在這樣的患者背景下，普拉替尼依然展現(xiàn)出穩(wěn)定而顯著的獲益。

更重要的是，該結(jié)果與Selpercatinib獲批依據(jù)的LIBRETTO-001研究數(shù)據(jù)基本處于同一水平。不同的是，Selpercatinib獲批時所依據(jù)的LIBRETTO-001研究是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是一項隨機(jī)III期研究。從循證等級來看，這一結(jié)果進(jìn)一步夯實了普拉替尼作為RET融合陽性晚期NSCLC一線治療方案的臨床地位。

當(dāng)然，安全性問題仍需關(guān)注。研究顯示，普拉替尼組感染發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例與感染相關(guān)。雖然整體安全譜與既往研究保持一致，但感染風(fēng)險仍需監(jiān)測和管理。

對于普拉替尼而言，AcceleRET-Lung更像是一場遲來的證明。RET融合陽性晚期NSCLC治療一線治療中，普拉替尼是不容忽視的重要選擇。

新一代RET-TKI的驚喜

盡管一代高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯著改善了患者的整體預(yù)后，Selpercatinib更是解鎖了輔助治療里程碑成就，但不可忽視的是，一代RET抑制劑仍有優(yōu)化空間，完全緩解率普遍不足10%，且在長期用藥過程中不可避免出現(xiàn)獲得性耐藥。

在此背景下，新一代RET抑制劑的集中亮相成為了本次ASCO另一大看點。包括侖博替尼、APS03118、SY-5007多款新一代RET抑制劑公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)。無論是藥物數(shù)量還是臨床質(zhì)量，均可圈可點。

其中，最受關(guān)注的無疑是科倫博泰的侖博替尼。其最新公布關(guān)鍵Ⅱ期研究，共納入163例RET融合陽性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例經(jīng)治患者。

結(jié)果顯示，侖博替尼在初治患者中的ORR達(dá)到81.3%，中位PFS尚未達(dá)到，兩年P(guān)FS率為59.9%；經(jīng)治患者中ORR達(dá)到87.1%，中位PFS達(dá)到27.5個月，兩年P(guān)FS率達(dá)到52.1%。

并且，侖博替尼不僅能夠在一線患者中獲得高緩解率，在經(jīng)歷過治療的患者中仍然能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)緩解。這也是目前公開數(shù)據(jù)中，首個在初治和經(jīng)治患者中展現(xiàn)出接近療效水平的RET抑制劑。對比此前普拉替尼獲批依據(jù)的ARROW研究，初治患者ORR為83.3%，經(jīng)治的僅為66.7%，侖博替尼的療效優(yōu)勢明顯。

腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)同樣值得關(guān)注。RET基因融合肺癌具有較高腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，研究統(tǒng)計顯示大約25%的RET融合陽性Ⅳ期肺癌患者在確診時已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移也是影響患者長期生存的重要因素之一。

此次侖博替尼展現(xiàn)出較強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制能力。在基線存在腦轉(zhuǎn)移患者中，經(jīng)治患者顱內(nèi)ORR達(dá)到82.6%，初治患者達(dá)到75%，兩個隊列均有6例患者實現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解。

無論從緩解深度還是腦轉(zhuǎn)移控制來看，侖博替尼都展現(xiàn)出有競爭力的療效。如果后續(xù)研究進(jìn)一步驗證療效優(yōu)勢，侖博替尼有望成為二線治療的首選，甚至替代現(xiàn)有的一線RET抑制劑。

同時，APS03118、SY 5007這兩款新一代RET抑制劑也帶來了驚喜。

APS03118將目光瞄準(zhǔn)RET抑制劑耐藥突變這一關(guān)鍵臨床痛點。數(shù)據(jù)表明該藥在既往接受系統(tǒng)治療患者中ORR仍達(dá)到55%，并在攜帶G810S和G810C耐藥突變患者中也觀察到超過50%的腫瘤縮小幅度。

這兩類突變正是當(dāng)前RET抑制劑耐藥的主要類型，既往無獲批藥物可用。APS03118有望填補(bǔ)RET耐藥無藥可用空白。

SY-5007則在RET融合陽性的初治NSCLC患者中展現(xiàn)出顯著且持久的療效，同時具備良好的安全性與耐受性，有望為患者提供新的治療選擇。

/ 04 /

意外背后的必然

RET抑制劑的火熱看似意外，但若回溯其發(fā)展軌跡，會發(fā)現(xiàn)每一步都醞釀著突破。

2020年是RET精準(zhǔn)靶向治療的重要分水嶺。這一年，Selpercatinib在美國獲批上市，同年P(guān)ralsetinib也獲FDA批準(zhǔn)，正式開啟了RET融合腫瘤的靶向治療時代。

彼時，業(yè)界對這個靶點的判斷較為保守：突變率僅1-2%，兩款藥物幾乎同時上市，市場空間似乎已經(jīng)見頂，后續(xù)的臨床研發(fā)投入價值有限。因此近年來，相較于其他熱門靶點，RET要冷清許多，幾乎沒有。

但本次ASCO上讓人“意外”的表現(xiàn)則表明，這個賽道遠(yuǎn)未觸及天花板。背后的驅(qū)動力來自三個方面。

第一，輔助治療拓展市場邊界。LIBRETTO-432的成功將RET抑制劑從晚期治療環(huán)境推向早期術(shù)后輔助。在精準(zhǔn)檢測持續(xù)普及的背景下，RET融合的發(fā)現(xiàn)率將不斷提高，看似小眾的人群實則也承載著不容忽視的用藥剛需。

第二，新一代藥物的迭代突破。在與已上市藥物的對比中，侖博替尼正在ORR、PFS乃至腦轉(zhuǎn)移控制上全面趕超，APS03118則針對RET抑制劑耐藥難題。這些進(jìn)步充分說明，即使是已經(jīng)獲批藥物的成熟靶點，研發(fā)深度的差異仍可形成突圍式臨床優(yōu)勢。RET抑制劑在經(jīng)歷第一代的“從無到有”之后，正在向“從有到優(yōu)”邁進(jìn)。

第三，中國創(chuàng)新藥企力量的崛起。中國藥企經(jīng)過過去10年的積淀，正成為全球創(chuàng)新藥的核心源頭。雙抗、雙抗ADC、蛋白降解劑領(lǐng)域，本次ASCO近三分之一匯報研究源自中國。RET抑制劑也在復(fù)制這一敘事，包括科倫博泰在內(nèi)的藥企，此次攜帶新一代RET抑制劑集中亮相，不僅讓中國藥企在RET這個跨國藥企主導(dǎo)的戰(zhàn)場上占據(jù)一席，也進(jìn)一步加劇了市場競爭，推動全球RET抑制劑的研發(fā)迭代。

說到底，RET抑制劑的“意外”，其實是對過去幾年持續(xù)投入的肯定，也是未來更多小靶點故事開篇的信號。其本身是一個關(guān)于“深度決定價值”的絕佳案例。

對于創(chuàng)新藥行業(yè)來說，靶點本身的大小影響著藥物的峰值價值不假，但只要科學(xué)上有路可走、臨床上確有需求，任何一個靶點都值得被深入開發(fā)。

對于藥企來說，與其在擁擠的超級靶點中爭奪微小的相對優(yōu)勢，不如在尚有余地的靶點中精耕細(xì)作，抓住臨床核心需求和結(jié)構(gòu)迭代的窗口。