遺忘并非大腦缺陷，而是精心設(shè)計(jì)的“主動(dòng)刪除”

最近微信改版，容易找不到尹哥的文章，大家記得把尹哥設(shè)為星標(biāo)?? 哦~

如果我問你：遺忘可怕嗎？

或許大部分人會(huì)點(diǎn)頭。畢竟我們都不想忘記愛人的臉，不想忘記那些美好的瞬間。我們常說，人會(huì)經(jīng)歷兩次死亡，一次是肉體的消逝，另一次是世界對(duì)Ta的遺忘......

但今天，要給大家解讀一篇來自清華大學(xué)的最新研究，它可能會(huì)顛覆你的認(rèn)知：“遺忘”并非我們大腦的“系統(tǒng)故障”，也并不是記憶痕跡的物理抹除，而是通過激活一類特定的遺忘印跡細(xì)胞群，對(duì)記憶印跡進(jìn)行功能性抑制。

也就是說，你之所以能記住該記住的，恰恰是因?yàn)槟愕拇竽X，也在聰明地幫你忘記該忘記的。（文章較長，請(qǐng)耐心閱讀~評(píng)論區(qū)歡迎討論哦）

01

尋找“遺忘”的神經(jīng)密碼

長久以來，科學(xué)家們已經(jīng)找到了記憶的“神經(jīng)元痕跡”，也就是所謂的“記憶印跡細(xì)胞”。當(dāng)我們?cè)谔囟ㄇ榫诚聦W(xué)習(xí)（比如一只小鼠在某個(gè)籠子里被電了一下），一群神經(jīng)元會(huì)被激活，表達(dá)出一種叫Fos的蛋白質(zhì)。

當(dāng)再次回到這個(gè)情境，這群Fos陽性神經(jīng)元如果被重新激活，記憶就被喚醒了。這就像“記憶團(tuán)隊(duì)”里的老隊(duì)員，它們的活躍意味著“記住”。

然而，正如我們?cè)谏钪兴?jīng)歷的，記憶并非一成不變。有些記憶會(huì)自然消退，有些則會(huì)因?yàn)樾碌那榫w沖擊（比如壓力）而被暫時(shí)“封印”。

這就引出了本研究的核心問題：如果記憶是由“記憶團(tuán)隊(duì)”負(fù)責(zé)，那“遺忘”又是誰在背后操作？

研究者們此前發(fā)現(xiàn)，一種叫Rac1的信號(hào)分子在遺忘中扮演關(guān)鍵角色，但它具體作用于哪群神經(jīng)元，仍是未知。

本研究的目的，就是要在海量腦細(xì)胞中，精準(zhǔn)定位那個(gè)負(fù)責(zé)“遺忘”的神經(jīng)元群體，并揭開它與“記憶團(tuán)隊(duì)”的互動(dòng)關(guān)系。

02

追蹤“神經(jīng)元團(tuán)隊(duì)”的身份

為了在迷宮般的大腦里追蹤這兩支隊(duì)伍，科學(xué)家們用上了最前沿的“神經(jīng)元標(biāo)記技術(shù)”。他們給不同的神經(jīng)元貼上不同顏色的“熒光身份證”：

1.標(biāo)記“記憶團(tuán)隊(duì)”：利用TRAP2技術(shù)或Fos-tTA系統(tǒng)，當(dāng)小鼠學(xué)習(xí)時(shí)（比如被電擊的那一刻），被激活的神經(jīng)元就會(huì)永久性地帶上一個(gè)紅色熒光蛋白（mCherry或EGFP）的標(biāo)記。

2. 標(biāo)記“遺忘團(tuán)隊(duì)”：利用一種叫NRAM的特殊報(bào)告系統(tǒng)，當(dāng)小鼠學(xué)習(xí)時(shí)，另一群被激活的神經(jīng)元會(huì)被打上一個(gè)綠色熒光蛋白（EGFP）的標(biāo)記。這群神經(jīng)元依賴于Npas4蛋白的表達(dá)，它們就是我們要尋找的“遺忘隊(duì)員”的候選者。

那么，當(dāng)小鼠回憶時(shí)，這兩支隊(duì)伍分別會(huì)有什么表現(xiàn)呢？研究者們用另一種蛋白質(zhì)ARC來標(biāo)記“回憶時(shí)活躍的神經(jīng)元”。

如果一只紅色的“記憶隊(duì)員”在回憶時(shí)也表達(dá)了ARC，就說明這位老將又被重新啟用了；同理，如果一只綠色的“遺忘隊(duì)員”表達(dá)了ARC，那說明這位負(fù)責(zé)遺忘的隊(duì)員也在活躍著。

03

重現(xiàn)自然遺忘的過程

研究人員首先觀察了一種最基礎(chǔ)的現(xiàn)象：“單次電擊恐懼記憶”的自然遺忘過程。他們讓小鼠在一個(gè)特定籠子里接受一次輕微電擊，建立起對(duì)這個(gè)環(huán)境的恐懼記憶。正常情況下，這種記憶會(huì)隨著時(shí)間自然消退。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果不出所料：

● 訓(xùn)練后第1天測試：小鼠一回到籠子，立刻嚇得僵立不動(dòng)，恐懼反應(yīng)非常明顯。

此時(shí)，顯微鏡下呈現(xiàn)出一片“紅火”的景象：大量的紅色“記憶隊(duì)員”被重新激活（表達(dá)ARC），而綠色的“遺忘隊(duì)員”則幾乎集體沉默，如圖1C所示。

●訓(xùn)練后第9天測試：小鼠的恐懼反應(yīng)大幅減弱，說明記憶已經(jīng)自然遺忘了。

這時(shí)，畫面發(fā)生了戲劇性反轉(zhuǎn)：紅色“記憶隊(duì)員”的激活率顯著降低，而綠色“遺忘隊(duì)員”的激活率卻大幅升高，如圖1L所示。

在另一種記憶模型——“新物體位置識(shí)別”任務(wù)中，研究人員也觀察到了完全一致的現(xiàn)象：

小鼠記得住時(shí)，“記憶團(tuán)隊(duì)”活躍；小鼠忘了時(shí)，“遺忘團(tuán)隊(duì)”反而變得異常活躍。

一次性情境恐懼記憶的提取由記憶和遺忘集群的活動(dòng)共同決定

04

遙控記憶的是什么？

相關(guān)不等于因果。這些神經(jīng)元是恰好活躍，還是真正操控著記憶？

為了回答這個(gè)問題，研究者們使用了“化學(xué)遺傳學(xué)”這一神奇工具。他們給神經(jīng)元裝上兩種“遙控開關(guān)”：一種是抑制性的“關(guān)閉開關(guān)”（hM4Di），另一種是激活性的“啟動(dòng)開關(guān)”（hM3Dq）。然后，用一種叫CNO的藥物來遠(yuǎn)程控制這些開關(guān)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如果在記憶測試時(shí)抑制“遺忘神經(jīng)元”的活性，原本已經(jīng)遺忘的記憶可以被重新提取；反之，如果在記憶清晰時(shí)人為激活這個(gè)遺忘神經(jīng)元，則小鼠的記憶提取表現(xiàn)會(huì)顯著降低。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，操縱遺忘神經(jīng)元的活性，能夠直接反向調(diào)節(jié)“記憶神經(jīng)元”的重激活水平。

這說明，記憶的提取與否，并非由“記憶團(tuán)隊(duì)”單方面決定，而是由“記憶團(tuán)隊(duì)”和“遺忘團(tuán)隊(duì)”在檢索時(shí)的一場“拔河比賽”決定的，誰在回憶時(shí)更活躍，誰就掌控了行為的輸出結(jié)果。

更有趣的是，這種遺忘功能是高度情境特異性的。

研究人員在另一個(gè)完全不同的環(huán)境（情境C）中標(biāo)記了遺忘神經(jīng)元，然后讓小鼠在原始訓(xùn)練環(huán)境（情境A）中接受恐懼訓(xùn)練和測試。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激活在情境C中標(biāo)記的遺忘神經(jīng)元，并不會(huì)對(duì)情境A中的恐懼記憶產(chǎn)生任何影響。

這說明，大腦的遺忘機(jī)制是精準(zhǔn)調(diào)控的，它清楚地知道該在哪個(gè)“場合”忘記哪件事，絕不會(huì)像沒頭蒼蠅一樣亂刪一氣。（大腦還是很神奇的哦！）

新奇物體位置(NOL)記憶的提取也由記憶和遺忘集群的活動(dòng)決定

05

“遺忘團(tuán)隊(duì)”如何與“記憶團(tuán)隊(duì)”競爭？

既然記憶和遺忘由兩個(gè)不同的神經(jīng)元群編碼，它們之間是什么關(guān)系？是各干各的，還是針鋒相對(duì)？

為了回答這個(gè)問題，研究人員進(jìn)行了“雙標(biāo)記”實(shí)驗(yàn)，同時(shí)追蹤兩支隊(duì)伍的活動(dòng)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)抑制遺忘神經(jīng)元時(shí)，記憶神經(jīng)元的激活顯著增強(qiáng)，小鼠的記憶表現(xiàn)也隨之提升；相反，當(dāng)激活遺忘神經(jīng)元時(shí)，記憶神經(jīng)元的激活被抑制，記憶表現(xiàn)下降。

這表明兩個(gè)集群之間存在競爭關(guān)系，就像拔河比賽一樣——遺忘一方用力，記憶一方就被壓制。

那么，這種競爭是通過什么途徑實(shí)現(xiàn)的呢？研究人員順藤摸瓜，找到了一個(gè)關(guān)鍵的中介——成年新生神經(jīng)元。

這群“年輕”的神經(jīng)元就像是遺忘團(tuán)隊(duì)的傳令兵。當(dāng)研究人員用X射線照射抑制了新生神經(jīng)元的產(chǎn)生后，神奇的現(xiàn)象發(fā)生了：

小鼠原本會(huì)發(fā)生的自然遺忘消失了。此時(shí)，再激活“遺忘團(tuán)隊(duì)”，也無法再誘導(dǎo)出遺忘。但是，抑制“記憶團(tuán)隊(duì)”依然能損害記憶。

這說明，新生神經(jīng)元本身不是遺忘的執(zhí)行者，但它們是“遺忘團(tuán)隊(duì)”發(fā)出的遺忘信號(hào)能夠成功傳遞給“記憶團(tuán)隊(duì)”并壓制后者的關(guān)鍵“傳令兵”。

沒有它們，遺忘的命令就無法傳達(dá)到位。

06

強(qiáng)烈記憶的可逆調(diào)控

實(shí)驗(yàn)中，研究人員還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象：如果給小鼠五次強(qiáng)烈的電擊（五次電擊CFC），形成的恐懼記憶非常持久，幾乎不會(huì)自然遺忘。

在這種條件下，雖然遺忘神經(jīng)元依然會(huì)被招募，但它們好像“失效”了，就是無論是激活還是抑制它們，都對(duì)這種強(qiáng)烈記憶沒有影響。

Fos與NRAM集群之間相互作用的可逆性調(diào)節(jié)

但是，這種“失效”是可逆的。

如果讓這些擁有強(qiáng)烈記憶的小鼠經(jīng)歷一次短暫的“社會(huì)應(yīng)激”（比如被一只兇猛的CD-1雄鼠攻擊10分鐘），它們?cè)緢?jiān)不可摧的記憶就會(huì)變得可以被遺忘了。

此時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，正是社會(huì)應(yīng)激重新激活了那群一直沉默的“遺忘神經(jīng)元”。而如果用化學(xué)遺傳學(xué)抑制這群遺忘神經(jīng)元，就可以阻斷社會(huì)應(yīng)激誘導(dǎo)的遺忘。

這表明，遺忘機(jī)制只是被暫時(shí)屏蔽，大腦能根據(jù)情緒狀態(tài)靈活地切換記憶的可提取性，為“壓力導(dǎo)致健忘”這一生活常識(shí)提供了神經(jīng)層面的解釋。

07

Rac1蛋白——關(guān)鍵的遺忘分子開關(guān)

既然找到了“遺忘團(tuán)隊(duì)”這個(gè)執(zhí)行者，那么是什么分子機(jī)制在調(diào)控它們的活動(dòng)呢？研究人員的目光聚焦到了一個(gè)老朋友身上：Rac1蛋白——一種已知參與記憶遺忘的小G蛋白。

他們首先用了一個(gè)Rac1抑制劑（Ehop016），發(fā)現(xiàn)在第9天給小鼠注射這個(gè)藥物，可以恢復(fù)它們遺忘的記憶。

同時(shí)，大腦里的情況也發(fā)生了變化：“遺忘團(tuán)隊(duì)”的活躍度被顯著壓低，而“記憶團(tuán)隊(duì)”的活躍度則隨之回升。

為了更精準(zhǔn)地驗(yàn)證Rac1的作用位點(diǎn)，研究人員開發(fā)了一項(xiàng)“黑科技”：光控Rac1技術(shù)（paRac1）。

他們給Rac1蛋白裝上一個(gè)光敏開關(guān)，只有在藍(lán)光照射下，Rac1才會(huì)被激活。這樣，他們就能只在特定的神經(jīng)元里激活Rac1，觀察效果。

結(jié)果鐵證如山：

● 當(dāng)用藍(lán)光只在“遺忘團(tuán)隊(duì)”里激活Rac1時(shí)，小鼠立刻出現(xiàn)遺忘，同時(shí)“遺忘團(tuán)隊(duì)”的活躍度顯著增強(qiáng)。

● 但如果在“記憶團(tuán)隊(duì)”里激活Rac1，則對(duì)記憶毫無影響。

反過來，如果用另一種光控技術(shù)（pa-dnRac1）只在“遺忘團(tuán)隊(duì)”里抑制Rac1的活性，則可以增強(qiáng)記憶并降低“遺忘團(tuán)隊(duì)”的活躍度。而這一操作在“記憶團(tuán)隊(duì)”中同樣無效。

更有說服力的是組合拳實(shí)驗(yàn)：即使同時(shí)給動(dòng)物注射Rac1抑制劑（理論上應(yīng)該促進(jìn)記憶）和激活遺忘團(tuán)隊(duì)（理論上應(yīng)該促進(jìn)遺忘），結(jié)果仍然是“遺忘”占了上風(fēng)，小鼠表現(xiàn)出遺忘。

反之，如果抑制“遺忘團(tuán)隊(duì)”，則可以壓倒由持續(xù)激活Rac1（Rac1-CA）帶來的遺忘效應(yīng)。

Rac1通過調(diào)節(jié)NRAM集群的活動(dòng)來調(diào)控遺忘

這些證據(jù)清楚地表明：Rac1就是“遺忘團(tuán)隊(duì)”的專用“對(duì)接人”，它通過精準(zhǔn)調(diào)控這群神經(jīng)元的活性來掌握記憶的命運(yùn)，而它對(duì)“記憶團(tuán)隊(duì)”本身，并沒有直接影響。

08

如何用于治療疾病？

這項(xiàng)研究的最大價(jià)值，在于它將基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)與人類疾病的治療聯(lián)系了起來。

阿爾茨海默病

在7月齡的APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠（一種經(jīng)典的早期阿爾茨海默病模型）中，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)一天前的恐懼記憶表現(xiàn)出明顯的遺忘。

當(dāng)檢查它們的大腦時(shí)，真相大白：“記憶團(tuán)隊(duì)”異常沉默（激活率極低），而“遺忘團(tuán)隊(duì)”卻異常亢奮（激活率極高）。

這揭示了一個(gè)全新的機(jī)制：阿爾茨海默病早期的記憶減退，可能不是因?yàn)橛洃洷旧硐Я耍且驗(yàn)椤斑z忘團(tuán)隊(duì)”過度活躍，搶占了所有的話語權(quán)。

NRAM集群過度活躍是早期阿爾茨海默病(AD)小鼠模型記憶缺陷的基礎(chǔ)

更令人振奮的是，當(dāng)研究人員用化學(xué)遺傳學(xué)的方法抑制了這些AD小鼠的“遺忘團(tuán)隊(duì)”后，竟然成功“挽救”了它們的記憶，使它們和正常小鼠一樣能記起一天前的事情。

這為阿爾茨海默病的治療打開了一扇新的大門：

與其費(fèi)力去挽救那些可能已經(jīng)受損的記憶神經(jīng)元，不如先“勸退”那些過度亢奮的遺忘神經(jīng)元，讓被壓制的記憶自己“走”出來。

自閉癥

與AD小鼠形成鮮明對(duì)比的是Shank3基因敲除的自閉癥模型小鼠。

這些小鼠表現(xiàn)出一種極端的“超記憶”現(xiàn)象：它們的恐懼記憶不僅不隨時(shí)間消退，反而變得異常強(qiáng)大和持久，幾乎不會(huì)自然遺忘。

當(dāng)研究人員檢查它們的大腦時(shí)，發(fā)現(xiàn)：“遺忘團(tuán)隊(duì)”的標(biāo)記（NRAM系統(tǒng)）幾乎完全消失了！

進(jìn)一步的研究揭示，這是因?yàn)镾hank3蛋白的缺失，導(dǎo)致這些小鼠的神經(jīng)元在受到刺激后，無法正常產(chǎn)生Npas4蛋白——而Npas4恰恰是建立“遺忘團(tuán)隊(duì)”的關(guān)鍵招募官。

沒有Npas4，就沒有“遺忘團(tuán)隊(duì)”。

相比之下，它們的記憶系統(tǒng)（Fos表達(dá)）是完全正常的。

Shank3敲除(KO)小鼠表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)且不衰減的一次性情境恐懼記憶

這意味著，自閉癥小鼠那種“過目不忘”的超強(qiáng)記憶力，其代價(jià)是喪失了“遺忘”的能力。它們的世界里，每一個(gè)細(xì)節(jié)都被永久保存，無法篩選，無法淡化。

這或許正是自閉癥患者在面對(duì)復(fù)雜社會(huì)環(huán)境時(shí)感到焦慮、不適，以及表現(xiàn)出刻板行為的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。

09

小結(jié)

如此看來，遺忘根本不是大腦的“漏洞”或“故障”，而是一個(gè)和記憶同等重要、被精密調(diào)控的“主動(dòng)功能”。

它讓我們的大腦既能穩(wěn)定保存重要信息，又能靈活適應(yīng)新情況。

這項(xiàng)研究更為治療認(rèn)知障礙開辟了全新思路：或許未來，我們不需要強(qiáng)行去“增強(qiáng)”那已經(jīng)脆弱的記憶，而只需輕輕撥動(dòng)Rac1這個(gè)開關(guān)，讓功能紊亂的“遺忘系統(tǒng)”恢復(fù)正常節(jié)律，就能讓那些被深埋的、迷失的記憶，重見天日。

又或者，當(dāng)某段回憶太過沉重，我們也能擁有一塊屬于自己的“記憶橡皮擦”，精準(zhǔn)地按下刪除鍵，讓該過去的，真正過去。

撰文：ZZN｜編輯：lcc

參考文獻(xiàn)：

Identification of an engram ensemble mediating memory forgetting in the dentate gyrus

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.031