中國(guó)APP家系阿爾茨海默病新發(fā)現(xiàn)：血漿標(biāo)志物精準(zhǔn)分型，侖卡奈單抗點(diǎn)亮家族性AD患者治療新路徑

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張杰文教授團(tuán)隊(duì)破解中國(guó)APP突變家系之謎。

近日，河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）張杰文教授團(tuán)隊(duì)在Alzheimer's Research & Therapy發(fā)表了一項(xiàng)研究，首次系統(tǒng)闡述了中國(guó)4個(gè)攜帶淀粉樣前體蛋白（APP）致病性變異家系的早發(fā)型阿爾茨海默病（EOAD）臨床特征、影像特點(diǎn)及血漿生物標(biāo)志物規(guī)律，并鑒定出三種APP基因的致病突變（V717I，M722K，和一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的D678G）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其中2例接受侖卡奈單抗治療的患者開展了縱向隨訪觀察，初步發(fā)現(xiàn)其血漿生物標(biāo)志物和認(rèn)知功能在治療期間出現(xiàn)了一定程度的改善或穩(wěn)定，且未觀察到淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）。該研究不僅填補(bǔ)了中國(guó)人APP突變家系系統(tǒng)性表征的空白，也為家族性EOAD的早期識(shí)別、精準(zhǔn)分型和疾病修飾治療（DMT）積累了重要證據(jù)。

基于該突破性成果，醫(yī)學(xué)界特邀張杰文教授及其團(tuán)隊(duì)核心成員——研究通訊作者河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）王鳳羽教授與第一作者鄭州大學(xué)省醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院在讀碩士李榮老師，深度解讀本次研究的核心價(jià)值與臨床啟示。

專家點(diǎn)評(píng)

河南省人民醫(yī)院

張杰文教授

這項(xiàng)研究圍繞四個(gè)中國(guó)人家系中APP致病性變異相關(guān)的EOAD，系統(tǒng)整合了臨床、影像和血漿生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，是國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的一次重要探索。研究首次較為完整地描繪了中國(guó)人APP突變家系的疾病特征，填補(bǔ)了本土化系統(tǒng)性表征的空白。同時(shí)，通過對(duì)不同APP變異亞型的分析，提示家族性EOAD存在與基因型相關(guān)的表型差異，這對(duì)未來個(gè)體化管理具有參考價(jià)值。此外，研究還在治療層面進(jìn)行了初步探索，為家族性EOAD的疾病修飾治療積累了真實(shí)世界的病例證據(jù)。這項(xiàng)工作從診斷到干預(yù)，形成了一條相對(duì)完整的研究鏈條，為家族性EOAD的早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)干預(yù)提供了切實(shí)的參考依據(jù)，也為后續(xù)更大規(guī)模的臨床研究定了基礎(chǔ)。

為什么需要中國(guó)人自己的APP變異家系數(shù)據(jù)？

王鳳羽教授在訪談中指出，過去家族性AD的診斷和生物標(biāo)志物解讀很大程度上依賴西方人群數(shù)據(jù)，但不同人種、不同遺傳背景下的疾病表型可能存在差異，且既往多數(shù)研究聚焦散發(fā)性EOAD，缺乏家族性EOAD的系統(tǒng)性探索。

談及開展這項(xiàng)研究的初衷，王鳳羽教授表示：“團(tuán)隊(duì)在張杰文教授帶領(lǐng)下長(zhǎng)期深耕AD研究，臨床中積累了不少有家族史的患者。在家系中，我們可以很好地觀察到AD各個(gè)階段的生物標(biāo)志物變化，而且遺傳背景一致，干擾因素相對(duì)較少，是研究疾病自然史的理想模型。”

正是基于上述思路，團(tuán)隊(duì)開展了本次系統(tǒng)性研究。研究納入4個(gè)APP家系共206人，其中92人完成基因測(cè)序和血漿生物標(biāo)志物檢測(cè)，家系成員覆蓋了無癥狀攜帶者、早期患者以及重度癡呆患者，勾勒出APP突變所致家族性EOAD的全病程疾病譜系。同時(shí)重點(diǎn)探索了侖卡奈單抗在家族性EOAD患者中的真實(shí)療效與安全性，助力我國(guó)家族性EOAD研究從跟跑向領(lǐng)跑跨越。

血漿生物標(biāo)志物特征：共性特征突出，不同基因型存在個(gè)性差異

研究共發(fā)現(xiàn)3種APP致病性變異：V717I、M722K、D678G，并將其分為有癥狀的突變攜帶者（SMC）、無癥狀的突變攜帶者（AMC）和正常非攜帶者（NC），同時(shí)與一組散發(fā)性早發(fā)型AD患者（SAD）進(jìn)行對(duì)比。李榮老師介紹了生物標(biāo)志物方面的核心發(fā)現(xiàn)。

跨變異的共性特征

無論APP突變導(dǎo)致的家族性AD，還是散發(fā)型AD，其有癥狀的患者，血漿p-tau181、p-tau217和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）均顯著高于無癥狀攜帶者和正常非攜帶者（P＜0.05）。這是APP突變相關(guān)EOAD共同的核心生物標(biāo)志物特征[1]。

不同變異之間存在個(gè)性差異

• V717I：發(fā)病年齡相對(duì)較晚（48歲）。有癥狀攜帶者與無癥狀攜帶者之間，血漿p-tau181、p-tau217和GFAP均存在顯著差異（P＜0.05），說明血漿生物標(biāo)志物能夠有效區(qū)分疾病階段，適合家系內(nèi)的病情監(jiān)測(cè)和分期[1]。

• M722K：發(fā)病年齡最早（中位年齡37歲），即使是無癥狀攜帶者，其p-tau217和Aβ42也已高于正常對(duì)照，提示病理過程在臨床前期就已啟動(dòng)，生物標(biāo)志物可更早發(fā)出預(yù)警[1]。

• D678G（新發(fā)現(xiàn)）：發(fā)病年齡相對(duì)較晚（53歲），以p-tau217升高為突出特點(diǎn)，同時(shí)Aβ-PET陽性，MRI顯示海馬萎縮，進(jìn)一步支持其致病性[1]。

王鳳羽教授補(bǔ)充指出，這一結(jié)果證實(shí)了基于基因精準(zhǔn)分型的重要性——僅根據(jù)“APP突變陽性”無法精準(zhǔn)預(yù)判病程，需結(jié)合具體變異位點(diǎn)、生物標(biāo)志物特征制定個(gè)體化診療方案。

侖卡奈單抗治療家族性EOAD患者安全有效

本研究還首次報(bào)道了2例中國(guó)APP突變家系患者使用侖卡奈單抗的真實(shí)世界縱向數(shù)據(jù)，李榮老師指出這一結(jié)果首次證實(shí)，侖卡奈單抗對(duì)家族性EOAD同樣能夠穩(wěn)定認(rèn)知，改善核心生物標(biāo)志物，且安全性可控，提示該治療可能對(duì)APP突變攜帶者有效。

病例1

• 基本信息：患者女，52歲。于44歲開始出現(xiàn)漸進(jìn)性記憶障礙。

• 治療方案：侖卡奈單抗，10mg/kg靜脈輸注，每2周1次，完成15次輸注。

• 認(rèn)知評(píng)估：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）評(píng)分增加，臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)分穩(wěn)定。

• 血漿生物標(biāo)志物變化：p-tau181下降5.70%，p-tau217下降12.23%，GFAP下降42.93%。

• 安全性評(píng)估：未出現(xiàn)ARIA，整體耐受性良好。

病例2

• 基本信息：患者男，50歲。于49歲出現(xiàn)記憶衰退。

• 治療方案：侖卡奈單抗，10mg/kg靜脈輸注，每2周1次，完成15次輸注。

• 認(rèn)知評(píng)估：MMSE與MoCA評(píng)分增加，CDR評(píng)分穩(wěn)定。

• 血漿生物標(biāo)志物變化：p-tau181下降28.30%，p-tau217基本不變，Aβ42和Aβ42/Aβ40比值下降。

• 安全性評(píng)估：未出現(xiàn)ARIA，整體耐受性良好。

王鳳羽教授從更宏觀的層面指出，雖然這只是兩個(gè)個(gè)案，但為抗Aβ療法在APP突變相關(guān)AD中的應(yīng)用提供了寶貴的早期證據(jù)和安全性數(shù)據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)有望讓家族性AD患者從“被動(dòng)等待發(fā)病”走向“提前干預(yù)、延緩病程”。

診療路徑重構(gòu)與未來方向

張杰文教授團(tuán)隊(duì)王鳳羽教授在訪談中系統(tǒng)闡述了家族性AD進(jìn)入DMT時(shí)代后需要重點(diǎn)推進(jìn)的幾個(gè)方向：

第一，篩查和診斷需要前移

對(duì)于已知APP突變家系中的無癥狀高危成員，應(yīng)建立規(guī)范的早期篩查流程，包括定期血漿生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)、認(rèn)知評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行PET檢查，以便在最佳干預(yù)窗口期啟動(dòng)DMT治療。

第二，治療決策個(gè)體化

不同變異位點(diǎn)、不同疾病階段的患者對(duì)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)不同，需要積累更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)，明確哪些患者最適合啟動(dòng)DMT治療，以及如何通過生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)調(diào)整方案。

第三，配套安全監(jiān)測(cè)體系不可或缺

抗Aβ單抗治療需關(guān)注ARIA等不良事件，家族性EOAD的安全性數(shù)據(jù)尚不充分，治療路徑中應(yīng)包含更規(guī)范的影像學(xué)隨訪和不良事件管理流程。

未來研究方面，王鳳羽教授提出四個(gè)方向：

• 一是開展多中心前瞻性家族性EOAD隊(duì)列研究，系統(tǒng)描繪各類變異的疾病自然史和生物標(biāo)志物演變規(guī)律；

• 二是探索針對(duì)無癥狀攜帶者的預(yù)防性干預(yù)方案；

• 三是深入研究APP不同變異導(dǎo)致Aβ代謝差異的分子機(jī)制，為開發(fā)更精準(zhǔn)的靶向藥物提供理論基礎(chǔ)；

• 四是建立標(biāo)準(zhǔn)化的遺傳咨詢和家系管理指南，讓研究成果真正惠及患者及家庭。

總結(jié)

這項(xiàng)研究通過系統(tǒng)性的家系研究，不僅豐富了我們對(duì)APP突變相關(guān)EOAD的認(rèn)知，更凸顯了血漿生物標(biāo)志物在早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分層和療效監(jiān)測(cè)中的巨大潛力。特別是2例V717I患者使用侖卡奈單抗的初步經(jīng)驗(yàn)，標(biāo)志著家族性AD從“被動(dòng)等待”走向“主動(dòng)干預(yù)”邁出了重要一步。期待未來有更多研究推動(dòng)家族性AD診療的規(guī)范化與精準(zhǔn)化，讓更多患者從DMT時(shí)代中真正獲益，并找到更精準(zhǔn)的干預(yù)時(shí)機(jī)和策略。

專家簡(jiǎn)介

張杰文 教授

河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）

• 中原名醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
  

• 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)部主任
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員

• 河南省睡眠診療中心主任

專家簡(jiǎn)介

王鳳羽 教授

河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）

• 河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科副教授，遺傳學(xué)博士，畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)血管性認(rèn)知障礙分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)基因組學(xué)與生物信息學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，河南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)老年病預(yù)防專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，河南省解剖學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫與感染分會(huì)委員
  

• 主要研究方向?yàn)檎J(rèn)知功能障礙疾病遺傳學(xué)以及基因組醫(yī)學(xué)
  

• 近年來承擔(dān)以及參與國(guó)家省部級(jí)課題5項(xiàng)，獲得河南省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表論文近20篇
  

• 參與編寫著作2部，獲得發(fā)明專利授權(quán)2項(xiàng)

專家簡(jiǎn)介

李榮

鄭州大學(xué)省醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院在讀碩士

• 鄭州大學(xué)省醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)推免碩士，導(dǎo)師張杰文教授。曾獲得鄭州大學(xué)校級(jí)三好學(xué)生、優(yōu)秀學(xué)生干部、一等獎(jiǎng)學(xué)金
  

• 本科就讀于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院
  

• 以第一作者發(fā)表SCI與中文核心期刊數(shù)篇

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhang JW, Li R, Niu YX, et al. Clinical, neuroimaging, and biomarker profiling of four Alzheimer's disease pedigrees caused by pathogenic APP variants. Alzheimers Res Ther. 2026;18(1):95. Published 2026 Mar 19.

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