Cell顛覆性發(fā)現(xiàn)：“僵尸細(xì)胞”在大腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用——支持大腦屏障形成和穩(wěn)態(tài)維持

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人體最重要的保護(hù)機(jī)制之一是大腦屏障系統(tǒng)，包括血腦屏障和血腦脊液屏障。這些屏障由高度特化的細(xì)胞構(gòu)成，能夠允許必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入，同時(shí)阻擋血液中可能循環(huán)的有害毒素和病原體。科學(xué)家們?cè)缫蚜私膺@些屏障的功能，但對(duì)其在發(fā)育過程中如何形成卻知之甚少。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Persistent and transient senescent cells contribute to brain-barrier development 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，與衰老和疾病密切相關(guān)的衰老細(xì)胞（Senescent Cell），在發(fā)育過程中，實(shí)際上有助于構(gòu)建和維持大腦屏障系統(tǒng)。該研究揭示了衰老細(xì)胞在發(fā)育中的大腦中具有意想不到的重要作用——支持大腦屏障的形成和穩(wěn)態(tài)維持。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了“持續(xù)性衰老僅與病理相關(guān)”的傳統(tǒng)認(rèn)知，提示在某些生理過程中，長(zhǎng)期存在的衰老細(xì)胞也可能具有建設(shè)性功能。

傳統(tǒng)上，衰老細(xì)胞（Senescent Cell）也被稱為“僵尸細(xì)胞”，因?yàn)樗鼈儾⑽赐耆劳觯辉俜至选ｋS著年齡增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞會(huì)不斷積累，并與組織功能障礙、慢性炎癥和認(rèn)知衰退相關(guān)聯(lián)，因此成為治療年齡相關(guān)疾病及延緩衰老的理想靶點(diǎn)。

然而，近年來的研究表明，衰老細(xì)胞并非只與衰老和疾病相關(guān)。在發(fā)育中的小鼠胚胎中會(huì)短暫出現(xiàn)一些衰老細(xì)胞，它們?cè)谥w和腎臟的發(fā)育過程中發(fā)揮作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞在傷口愈合過程中具有短暫作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老細(xì)胞在某些情況下可能有益。這促使研究人員提出一種新觀點(diǎn)——當(dāng)衰老細(xì)胞短暫存在時(shí)，它可能有益；而當(dāng)其持續(xù)存在時(shí)，則可能帶來危害。

血腦屏障和血腦脊液屏障的建立，需要多種細(xì)胞類型之間的精確協(xié)調(diào)，以保護(hù)和滋養(yǎng)大腦。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)發(fā)育中的小鼠大腦進(jìn)行了研究，他們發(fā)現(xiàn)，在兩個(gè)關(guān)鍵大腦屏障系統(tǒng)——血腦屏障和血腦脊液屏障——形成的不同階段，都會(huì)出現(xiàn)衰老細(xì)胞。這些衰老相關(guān)狀態(tài)出現(xiàn)在大腦發(fā)育過程中特定的屏障細(xì)胞類型和精確的時(shí)間點(diǎn)上，表明它們可能在構(gòu)建大腦保護(hù)屏障方面發(fā)揮著特殊作用。

研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序、成像技術(shù)和遺傳譜系追蹤等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在大腦發(fā)育過程中有三種細(xì)胞類型會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)：血管內(nèi)皮細(xì)胞、大腦駐留巨噬細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞。這些細(xì)胞以不同方式參與了大腦保護(hù)屏障的形成。在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，衰老似乎有助于協(xié)調(diào)血管的模式形成以及血腦屏障的建立；而在產(chǎn)生腦脊液并構(gòu)成血腦脊液屏障的脈絡(luò)叢中，衰老則似乎支持屏障的發(fā)育與功能。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在形成血腦屏障的胚胎血管生長(zhǎng)和重塑過程中，衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞和大腦駐留巨噬細(xì)胞僅短暫出現(xiàn)。相比之下，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞在發(fā)育結(jié)束后仍長(zhǎng)期保留衰老特征，并一直存在于成年期。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這是最出乎意料的發(fā)現(xiàn)之一，因?yàn)橥ǔＵJ(rèn)為發(fā)育性衰老是一個(gè)短暫的過程，而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大腦中存在一群細(xì)胞，似乎在成年后仍能長(zhǎng)期維持衰老相關(guān)特征。這表明了衰老在大腦中可能以多種不同形式存在，具體取決于細(xì)胞類型和發(fā)育階段。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些衰老細(xì)胞在功能上的重要性，研究團(tuán)隊(duì)在胚胎發(fā)育過程中清除了這些衰老細(xì)胞，結(jié)果顯示，缺乏這些衰老細(xì)胞的小鼠胚胎在血腦屏障形成和體液平衡方面出現(xiàn)異常，這表明衰老相關(guān)細(xì)胞對(duì)正常的大腦發(fā)育具有重要作用。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 不同大腦屏障細(xì)胞譜系中出現(xiàn)不同的衰老狀態(tài)；

• 內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種短暫的炎癥性衰老狀態(tài)；

• 脈絡(luò)叢上皮維持一種持續(xù)的非炎癥性衰老狀態(tài)；

• 衰老細(xì)胞清除會(huì)改變血管模式和腦脊液穩(wěn)態(tài)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究提示我們，衰老并非單一狀態(tài)，它在不同細(xì)胞類型中表現(xiàn)得截然不同，并且根據(jù)衰老發(fā)生的時(shí)間和位置發(fā)揮著不同的功能。此外，這些衰老細(xì)胞并非獨(dú)立運(yùn)作，衰老似乎有助于不同類型的細(xì)胞協(xié)同工作，以構(gòu)建并維持大腦的保護(hù)屏障。接下來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索衰老及相關(guān)過程在大腦疾病中的作用及機(jī)制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00581-7