上海
肌萎縮側索硬化癥（ALS）又被稱作“漸凍癥”，它是一種進行性神經退行性疾病。患者的運動神經元會逐漸喪失，導致肌肉無力、萎縮，行動能力、語言和吞咽功能丟失，最終引發呼吸衰竭和死亡。ALS的病因復雜，其中SOD1基因突變是最早被發現的致病基因之一。
過去的一些研究發現，在ALS患者的脊髓中，并非所有運動神經元都同等脆弱。負責快速收縮、高耗能的α運動神經元優先受損，而支配慢肌纖維的α運動神經元以及支配肌梭的γ運動神經元則相對耐受。如果能夠理解這種易損差異性的背后機制，或許能夠讓研究人員更有針對性地恢復受損神經元功能。
近日，斯坦福大學的研究團隊在《細胞》雜志發表了一項重要研究。研究者對ALS小鼠進行了從疾病早期到終末期的全流程追蹤和分析，并系統描繪了運動神經元在退化過程中的動態分子軌跡。他們發現，在細胞死亡發生之前，易感的α運動神經元會經歷一個明確的變化過程，進入一種特殊的“疾病相關運動神經元”（DM）的細胞狀態。
研究發現，DM狀態并非在全部α運動神經元中同步出現。在疾病早期，只有少數神經元進入DM狀態。但意外的是，即使進入疾病終末期，仍有相當比例的α運動神經元在轉錄組上接近正常水平。這表明從單個神經元角度來看，它們對疾病的響應具有高度異質性。這也解釋了為何在患者的脊髓中，常常能發現受損和相對完好的運動神經元處于共存狀態。
分析顯示，DM神經元中發生了數千個基因的表達變化。它們一般會上調與內質網應激、蛋白質降解、自噬和凋亡相關的基因，同時下調了與突觸傳遞、軸突生長和鉀離子通道相關的基因。這些變化提示，DM神經元正處于應激累積并走向死亡的進程中。
除了神經元自身的變化，研究還發現周圍“鄰居細胞”的反應同樣值得關注。脊髓中有一類被稱為小膠質細胞的免疫細胞，它們相當于大腦和脊髓中的“哨兵”。研究發現，在疾病的極早期，小膠質細胞就已經聚集到了運動神經元附近，然后逐漸擴散到更廣泛的區域。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
進一步分析顯示，進入DM狀態的神經元會大量釋放兩種信號分子CSF1和IL34。這兩種分子能夠激活小膠質細胞表面的受體，促使細胞增殖并進入活躍反應狀態。這說明，運動神經元自身的異常信號可能主動引發了周圍的炎癥反應，而炎癥又反過來促進了運動神經元的損傷，形成了一種惡性循環。
最后，研究者分析了一些ALS患者和健康對照者去世后捐獻的脊髓組織。他們發現，人類的α神經元與小鼠的具備高度一致的基因活動特征。另外，與疾病相關的染色質調控區域，富集了許多ALS風險基因變異。研究認為，在運動神經元退化的核心分子調控通路上，人類可能存在著相似的機制。
研究者指出，這項研究為理解運動神經元如何從健康走向死亡提供了一個新的圖譜。未來研究計劃進一步探索能否通過調控DM狀態中的關鍵轉錄因子或信號通路，增強運動神經元的韌性、延緩ALS的疾病進程。
參考資料：
[1] Olivia Gautier et al, An emergent disease-associated motor neuron state precedes cell death in ALS, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.047
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