Cell丨孫兵組合作揭示鐵離子驅(qū)動的肺部過敏性氣道炎癥新機(jī)制

近日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵研究組與中國科學(xué)院上海藥物研究所劉星研究組合作完成的最新成果Iron drives protease-independent cleavage of gasdermin D in allergic airway diseases。該研究揭示，環(huán)境過敏原可通過一種全新的鐵依賴機(jī)制激活肺上皮細(xì)胞中的GSDMD，促進(jìn)IL-33釋放并啟動過敏性氣道炎癥，為哮喘等疾病的防治提供了新的思路。

過敏性氣道炎癥是哮喘發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。花粉、塵螨和真菌蛋白酶等環(huán)境過敏原進(jìn)入氣道后，首先作用于肺上皮細(xì)胞，誘導(dǎo) IL-33 等“警報素”釋放，繼而激活 2 型固有淋巴細(xì)胞（ILC2），引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、黏液分泌和氣道組織損傷。此前研究已發(fā)現(xiàn) GSDMD 參與 IL-33 釋放，但其如何被過敏原激活一直不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，過敏原刺激后，肺上皮細(xì)胞內(nèi)游離鐵迅速升高，并通過不依賴傳統(tǒng)蛋白酶的方式切割并激活 GSDMD。

在木瓜蛋白酶和屋塵螨誘導(dǎo)的小鼠模型中，研究人員觀察到肺組織內(nèi)鐵含量在過敏原刺激后快速上升，并與 IL-33 釋放同步。使用鐵螯合劑可顯著抑制 GSDMD 剪切和 IL-33 釋放；補(bǔ)充鐵則會增強(qiáng)這一反應(yīng)，但在 GSDMD 缺失小鼠中，該效應(yīng)明顯消失，說明鐵的促炎作用高度依賴 GSDMD。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，細(xì)胞膜表面的蛋白酶激活受體 PAR1 是過敏原感知的重要入口。木瓜蛋白酶可直接切割 PAR1，繼而啟動 NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，釋放更多游離鐵。與此同時，鐵伴侶蛋白 PCBP2 可將鐵遞送至 GSDMD 附近；GSDMD 上的 E309/Q312 位點(diǎn)負(fù)責(zé)結(jié)合鐵，位點(diǎn)突變后，GSDMD 無法被有效切割，也不能介導(dǎo) IL-33 釋放。研究還發(fā)現(xiàn)，這一裂解過程并不依賴經(jīng)典炎癥小體半胱天冬蛋白酶，而是由 PCBP2 遞送的鐵在局部觸發(fā)芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生短距離羥基自由基，實(shí)現(xiàn)對 GSDMD 的氧化性剪切。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，鐵螯合劑 DFP 預(yù)處理可顯著緩解木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的氣道炎癥，降低嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、IL-5 和 IL-13 水平以及黏液分泌；相反，補(bǔ)鐵會加重野生型小鼠的炎癥反應(yīng)，但在 GSDMD 缺失小鼠中不再產(chǎn)生同樣效應(yīng)。研究表明，“鐵-GSDMD-IL-33”軸是過敏原誘導(dǎo) 2 型免疫反應(yīng)的重要驅(qū)動通路，也提示靶向 PAR1、鐵動員、PCBP2 或局部鐵反應(yīng)過程，可能成為哮喘等過敏性疾病新的干預(yù)方向。

綜上所述，該研究提出了一條全新的過敏性氣道炎癥啟動機(jī)制：環(huán)境過敏原通過 PAR1 被肺上皮細(xì)胞感知，誘導(dǎo)鐵蛋白自噬并釋放游離鐵；鐵伴侶蛋白 PCBP2 將鐵遞送至 GSDMD，局部芬頓反應(yīng)隨后促使 GSDMD 以非蛋白酶依賴方式裂解，形成可介導(dǎo) IL-33 釋放的活性片段，最終激活 ILC2 并放大 2 型炎癥。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了人們對 GSDMD 激活方式和鐵代謝免疫功能的認(rèn)識，也提示靶向 PAR1、鐵動員、PCBP2 或局部鐵反應(yīng)過程，可能為哮喘等過敏性炎癥疾病提供新的干預(yù)思路。

鐵離子驅(qū)動的GSDMD非酶剪切示意圖

分子細(xì)胞卓越中心博士生陳雙鳳、上海藥物研究所博士生鄧凡、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院博士生彭博為論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心孫兵研究員和上海藥物研究所劉星研究員為該論文的共同通訊作者。同時也得到分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺及動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺的支持。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00653-7

轉(zhuǎn)載自：https://cemcs.cas.cn/kyjz/202606/t20260626_8234210.html

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