Adv?Sci丨趙鳳東/單治/陳鍵/吳海昊團隊揭示THBS1?巨噬細胞加劇腰椎終板Modic改變新機制

Modic改變（MCs）是腰椎終板退變在MRI上的特征性表現，與下腰痛密切相關【1】。其病理過程涉及機械損傷、低毒力感染（如痤瘡丙酸桿菌，C. acnes）、炎癥反應及免疫失調等多重因素。作為脊柱常見的退行性病變，MCs造成了沉重的社會經濟負擔。既往研究表明，巨噬細胞作為關鍵免疫效應細胞，在維持終板穩態中發揮重要作用【2, 3】。然而，MCs局部微環境中是否存在特定的致病性巨噬細胞亞群，以及其如何驅動終板退變，此前尚不清楚。

近日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院骨科趙鳳東教授、單治副主任醫師、陳鍵研究員團隊聯合寧波二院吳海昊副主任醫師在 Advanced Science 雜志上發表了題為 THBS1+ Macrophages Exacerbate Modic Changes via SDC4-dependent Activation of NLRP3 Inflammasome 的研究論文。該研究揭示了THBS1?巨噬細胞在MCs中的致病作用，闡明了其通過THBS1-SDC4-p38-NLRP3信號軸驅動終板軟骨細胞退變的新型分子機制，并驗證了靶向THBS1/SDC4通路治療MCs的可行性。

此前，該研究團隊率先建立了痤瘡丙酸桿菌誘導的Modic改變動物模型【4】。首先，通過單細胞測序（scRNA-seq）鑒定出在MCs病灶中顯著富集的巨噬細胞亞群-THBS1?巨噬細胞，其呈現出強烈的促炎特征。THBS1?巨噬細胞在人類MCs臨床標本中同樣顯著增多，提示這一發現具有跨物種的保守性。

那么，是什么因素驅動了THBS1在巨噬細胞中的高表達？研究團隊發現，C. acnes及其關鍵代謝產物能夠顯著上調巨噬細胞中THBS1的表達，這一過程依賴于TLRs信號通路的激活。使用TLR2/4抑制劑Sparstolonin B則能有效改善C. acnes誘導的MCs嚴重程度。

為明確巨噬細胞來源的THBS1在MCs中的作用，研究團隊構建了巨噬細胞特異性THBS1敲除小鼠（THBS1 KO）。在C. acnes誘導的MCs模型中，THBS1缺失顯著緩解疾病進展，證實巨噬細胞來源的THBS1是驅動MCs的關鍵因子。

THBS1作為分泌蛋白，其靶細胞和受體是什么？通過細胞間通訊分析，研究團隊發現THBS1-SDC4是MCs中變化最顯著的配體-受體對，主要介導巨噬細胞與軟骨細胞間通訊。巨噬細胞來源的THBS1通過與軟骨細胞上的SDC4結合，激活下游p38 MAPK信號通路。p38的磷酸化和核轉位進而促進NLRP3炎癥小體的轉錄上調。NLRP3炎癥小體的激活導致Caspase-1活化和IL-1β、IL-18的成熟分泌，最終驅動軟骨終板的炎癥性退變。最后，研究團隊通過軟骨細胞特異性SDC4敲低，在體內驗證了靶向SDC4的治療潛力。

綜上，該研究繪制了MCs免疫微環境單細胞圖譜，闡明THBS1?巨噬細胞通過THBS1-SDC4-p38-NLRP3軸驅動腰椎終板退變的完整機制，為MCs的免疫靶向治療提供極具前景的干預靶點。

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院孔祥熙、魏曉安，溫州醫科大學附屬第一醫院薛淇澤，寧波大學附屬李惠利醫院李杰為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76318

制版人：十一

參考文獻

1. Zehra U, Tryfonidou M, Iatridis JC, Illien-Jünger S, Mwale F, Samartzis D. Mechanisms and clinical implications of intervertebral disc calcification.Nat RevRheumatol.2022;18(6):352-362.

2. Ji Z, Li J, Tao S, et al. Mrgprb2-mediated mast cell activation exacerbates Modic changes by regulating immune niches.ExpMolMed.2024;56(5):1178-1192.

3. Dou Y, Zhang Y, Liu Y, et al. Role of macrophage in intervertebral disc degeneration.Bone Res.2025;13(1):15.

4. Shan Z, Zhang X, Li S, Yu T, Mamuti M, Zhao F. The Influence of Direct Inoculation of Propionibacterium acnes on Modic Changes in the Spine: Evidence from a Rabbit Model.J Bone JointSurgAm.2017;99(6):472-481.

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