Gut｜鄒多武團(tuán)隊(duì)揭示克羅恩病腸道纖維狹窄的新機(jī)制與潛在靶點(diǎn)

克羅恩?。?Crohn ’ s disease, CD ）相關(guān)腸道纖維狹窄是導(dǎo)致腸梗阻及反復(fù)手術(shù)的重要原因，也是影響患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前臨床仍缺乏有效的抗纖維化治療手段，同時(shí)術(shù)后復(fù)發(fā)的分子預(yù)測(cè)標(biāo)志物有限。既往研究提示腸道間質(zhì)細(xì)胞在纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞群及其分子機(jī)制仍未完全明確。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院鄒多武團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院毛仁團(tuán)隊(duì)合作，在Gut發(fā)表題為SMOC2 mediatesGLI1+ mesenchymal cell-drivenfibrostenosisand predicts postoperative recurrence in Crohn’s disease的研究論文。該研究通過(guò)整合克羅恩病腸道狹窄手術(shù)樣本、慢性腸炎小鼠模型、單細(xì)胞RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組、多重免疫熒光、譜系示蹤及遺傳學(xué)干預(yù)等技術(shù)，系統(tǒng)解析了GLI1+間質(zhì)細(xì)胞在腸道纖維狹窄發(fā)生發(fā)展中的作用及其分子機(jī)制。

研究基于單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)并結(jié)合譜系示蹤模型，系統(tǒng)分析了 GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞在克羅恩病纖維 化 腸組織 中的特征。結(jié)果顯示，該細(xì)胞群在纖維化區(qū)域顯著富集，并與膠原沉積區(qū)域高度相關(guān)。在慢性 DSS 與 TNBS 小鼠模型中， GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞同樣明顯增加，并伴隨多種細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，提示其與腸道纖維化密切相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建 GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞特異性消融小鼠進(jìn)一步證實(shí)，清除該細(xì)胞群可顯著減輕腸道纖維化，提示其是驅(qū)動(dòng)腸道纖維化的重要致病細(xì)胞。

在機(jī)制層面，通過(guò)分選 GLI1+ 與 GLI1- 間質(zhì)細(xì)胞并進(jìn)行 轉(zhuǎn)錄組 分析，研究發(fā)現(xiàn) GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞具有顯著的促纖維化轉(zhuǎn)錄特征，其中 SMOC2 （ SPARC-related m odular calcium-binding protein 2 ）為其特異性 高表達(dá) 的關(guān)鍵分泌因子。 SMOC2 在纖維化 腸組織 中顯著上調(diào)，且主要來(lái)源于 GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞。功能研究表明， SMOC2 通過(guò)激活 STAT3 信號(hào)通路，一方面增強(qiáng) GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞自身的促纖維化活性，另一方面促進(jìn)其他成纖維細(xì)胞活化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而形成自分泌與旁分泌協(xié)同的促纖維化環(huán)路。此外，在體內(nèi)條件性敲除 SMOC2 或體外沉默 SMOC2 ，均可顯著抑制纖維化相關(guān)表型，提示 SMOC2 是 GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞 介 導(dǎo)腸道纖維化的關(guān)鍵效應(yīng)分子和潛在治療靶 點(diǎn)。

在臨床轉(zhuǎn)化層面，研究進(jìn)一步分析克羅恩病腸道狹窄手術(shù)隊(duì)列，發(fā)現(xiàn) 腸組織 SMOC2 高表達(dá) 與術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，并在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中得到重復(fù)驗(yàn)證。 SMOC2 在預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出較好的效能，優(yōu)于傳統(tǒng)纖維化標(biāo)志物，提示其具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，該研究系統(tǒng)揭示了 GLI1+ 間質(zhì)細(xì)胞在克羅恩病腸道纖維狹窄中的關(guān)鍵作用，并闡明 SMOC2 作為核心效應(yīng)分子連接間質(zhì)細(xì)胞活化與纖維化進(jìn)展的機(jī)制，同時(shí)提出 SMOC2 可作為術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)，為克羅恩病腸道纖維化的機(jī)制研究與精準(zhǔn)診療提供了新的理論基礎(chǔ) 與轉(zhuǎn)化方向。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 鄒多武 教授、 張堯 醫(yī)師 與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 毛仁 教授為本文的共同通訊作者 ； 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 王丹舒 醫(yī)師、 趙祥語(yǔ) 博士及 楊啟迪 博士為本文的共同第一作者 ； 上海市免疫學(xué)研究所 葉幼瓊 教授為本研究提供重要幫助。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/07/08/gutjnl-2025-337952.long

制版人：十一

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