Autophagy?|?TMEM184A——MSS型腸癌免疫逃逸的“自噬開關”，氯喹聯合PD-1開辟治療新路徑

結直腸癌（CRC）是全球高發癌種之一，約85%的患者為微衛星穩定（MSS）型患者，這類患者難以從現有免疫治療中獲益，但導致這一群體免疫治療耐藥的機制尚不明確。

近日，廣州中醫藥大學第一附屬醫院麻聞慧團隊聯合南方醫科大學南方醫院，在期刊Autophagy發表題為TMEM184A-mediated autophagy in MHC-I degradation promotes tumorimmune evasion的研究論文。該研究報道了TMEM184A作為一個新型選擇性自噬受體，通過結合GABARAPL2介導MHC-I分子的自噬性降解，從而驅動腫瘤免疫逃逸，并驗證了自噬抑制劑氯喹聯合PD-1抗體可有效逆轉這一過程、增強免疫治療響應。這一發現為當前缺乏有效免疫治療手段的MSS型結直腸癌患者提供了新的干預策略與轉化方向。

TMEM184A是一個功能尚未被充分解析的七次跨膜蛋白，在多種腫瘤中均呈現高表達，但其在免疫調控中的具體作用此前并不清楚。研究團隊首先通過體內全基因組CRISPR-Cas9篩選，在免疫壓力下對比免疫功能正常與免疫缺陷小鼠模型中的sgRNA耗竭差異，成功鑒定出TMEM184A作為一個此前未知的免疫逃逸關鍵基因——當腫瘤細胞失去TMEM184A時，其在免疫健全宿主中的生長能力顯著受限，提示TMEM184A參與了腫瘤抵抗免疫清除的過程。該篩選策略的優勢在于，它直接在活體腫瘤微環境中評估基因功能，避免了體外培養條件與體內真實情況的偏差，為后續機制研究奠定了可靠基礎。

在機制層面，該研究發現TMEM184A能夠同時結合MHC-I分子和GABARAPL2自噬銜接蛋白，從而將IFNγ誘導上調的MHC-I分子靶向遞送至自噬-溶酶體途徑進行降解。MHC-I分子是CD8? T細胞識別和清除腫瘤細胞的核心抗原呈遞分子，其表面表達水平直接決定了腫瘤細胞的免疫原性。當TMEM184A高表達時，MHC-I被持續運往自噬通路降解，導致腫瘤細胞表面MHC-I水平顯著下降，抗原呈遞能力受損，CD8? T細胞無法有效識別并殺傷腫瘤細胞。而通過CRISPR-Cas9敲除Tmem184a，MHC-I得以在細胞表面穩定保留，CD8? T細胞的浸潤和活化顯著增強，腫瘤生長受到明顯抑制。進一步的RNA-seq分析顯示，Tmem184a敲除后腫瘤組織中與抗原加工呈遞相關的基因集顯著富集，免疫細胞浸潤評分明顯升高，從轉錄組層面印證了該基因對腫瘤免疫微環境的重塑作用。

值得注意的是，GABARAP家族包含GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2三個成員，均屬于ATG8家族蛋白，在自噬體形成和底物招募中發揮重要功能，但該研究證實三者功能并不冗余。通過逐一敲除三個成員的比較實驗，只有GABARAPL2敲除才能完全阻斷TMEM184A介導的MHC-I降解和免疫逃逸，而敲除GABARAP或GABARAPL1則無此效果，表明TMEM184A與GABARAPL2之間存在特異的蛋白-蛋白相互作用。AlphaFold3結構預測進一步提示，TMEM184A的胞內結構域與GABARAPL2形成了穩定的結合界面，這為后續靶向該相互作用的藥物設計提供了結構基礎。體內實驗中，GABARAPL2敲除顯著逆轉了TMEM184A過表達驅動的腫瘤快速生長表型，并增加了CD8? T細胞的腫瘤浸潤。TCGA和GSE17538數據庫分析進一步顯示，GABARAPL2高表達與TMEM184A高表達的MSS腸癌患者不良預后顯著相關，進一步支持了這一調控軸的臨床相關性。這一發現也提示，在自噬調控網絡這個復雜的體系中，不同ATG8家族成員可能承擔著各異的貨物識別功能，腫瘤細胞正是利用這種分工實現了對特定底物（如MHC-I）的選擇性降解。

基于TMEM184A—GABARAPL2軸依賴自噬通路降解MHC-I這一機制發現，研究者探索了已上市的自噬抑制劑氯喹能否干預這一過程。氯喹是一種弱堿性藥物，能夠在溶酶體內積聚并提高溶酶體pH值，從而阻斷自噬體與溶酶體的融合及后續降解過程。體外實驗中，氯喹處理顯著恢復了TMEM184A高表達腫瘤細胞在IFNγ刺激下的MHC-I表面表達水平。在TMEM184A高表達的結直腸癌小鼠模型中，氯喹單藥治療即可顯著抑制腫瘤生長、增加CD8? T細胞浸潤，且這一效果完全依賴于適應性免疫——在免疫缺陷的rag1?/?小鼠中，氯喹未能展現抑瘤效果，表明其作用機制是通過恢復抗原呈遞、激活T細胞免疫來實現，而非直接抑制腫瘤細胞增殖。進一步的組織學分析顯示，氯喹處理后的腫瘤組織中CD8? T細胞數量增加。

在聯合治療方面，氯喹與抗PD-1抗體展現出協同效應。回顧GSE78220（黑色素瘤）和GSE126044（肝細胞癌）兩個接受抗PD-1治療的患者隊列，TMEM184A高表達的患者生存期顯著更短，提示TMEM184A可能是PD-1治療耐藥的重要標志物。在TMEM184A高表達的結直腸癌模型中，氯喹單藥或抗PD-1單藥效果均有限，但兩者聯合使用產生了顯著的協同抑瘤效果，腫瘤生長受到明顯抑制，小鼠生存期大幅延長。從機制上講，氯喹通過阻斷MHC-I降解恢復了腫瘤細胞的抗原呈遞能力，使CD8? T細胞能夠識別腫瘤抗原并被激活，而PD-1抗體則解除了T細胞活化的"剎車"信號，兩者協同放大了抗腫瘤免疫應答。這一策略的優勢在于其不依賴腫瘤突變負荷或微衛星狀態，而是直接靶向腫瘤細胞逃避免疫識別的共同途徑，因此理論上可拓展至其他存在TMEM184A高表達的癌種。

當然，本研究也存在一定的局限性。氯喹作為廣譜自噬抑制劑，系統性給藥可能對機體正常的自噬穩態產生干擾——自噬在維持組織穩態、支持T細胞記憶形成等方面均具有重要生理功能，長期給藥或高劑量用藥可能帶來不可忽視的脫靶效應。未來若能開發靶向TMEM184A與GABARAPL2蛋白-蛋白相互作用界面的特異性抑制劑，有望在保留抗腫瘤免疫活性的同時減少對正常組織自噬功能的影響。

綜上所述，該研究系統闡明了TMEM184A—GABARAPL2—自噬軸在結直腸癌免疫逃逸中的關鍵作用，擴展了人們對跨膜蛋白家族成員在腫瘤免疫調控中功能的認知。更重要的是，該研究基于明確的機制邏輯，成功驗證了氯喹這一已上市藥物可通過阻斷MHC-I自噬降解來恢復腫瘤免疫原性、增敏PD-1抗體療效。這一策略兼具明確的生物標志物（TMEM184A高表達）和成熟的藥物（氯喹安全性明確、價格低廉、全球可及），為目前缺乏有效免疫治療手段的微衛星穩定型結直腸癌患者提供了一條具備快速臨床轉化潛力的可行路徑。

廣州中醫藥大學第一附屬醫院李文怡博士后、南方醫科大學南方醫院李柯駿博士、施志敏博士、陳粵泓博士后為本文共同第一作者，廣州中醫藥大學第一附屬醫院麻聞慧教授、王偉教授、熊文俊教授為共同通訊作者。該團隊長期深耕腫瘤免疫領域，在結直腸癌免疫逃逸機制及轉化研究方面積累了豐富的工作基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2695316

制版人：十一

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