來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎如何用藥？10種聯(lián)合用藥一文盤點(diǎn)

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來氟米特聯(lián)合用藥全解析，優(yōu)化臨床選擇！

撰文：常怡勇

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自體免疫性疾病，患者首先出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛癥狀，逐步發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，最終可能造成關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)障礙。目前該病在我國的發(fā)生率為0.42%，患者超過500萬[1]。

RA的臨床治療主要以抗炎治療為基礎(chǔ)，包括糖皮質(zhì)激素（GCs）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等藥物。此類治療雖然能快速緩解癥狀，但不能改變RA的病理進(jìn)程（如關(guān)節(jié)破壞和骨質(zhì)侵蝕），且長期使用容易引起多種不良反應(yīng)，因此需要聯(lián)合其他藥物，縮短療程，強(qiáng)化療效。

2024中國RA診療指南 [2] 指出，改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）使用不規(guī)范是導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)功能受限的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。RA一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始傳統(tǒng)合成類DMARDs（csDMARD）治療（1A）；csDMARD單藥規(guī)范治療效果不佳的RA患者，選擇更換或聯(lián)合csDMARD，或加用生物制劑類DMARDs（bDMARD）或靶向合成類DMARDs（tsDMARD）。

來氟米特是經(jīng)典csDMARD，可以抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，促進(jìn)RA患者病情改善。本文僅對(duì)來氟米特在RA治療中的聯(lián)合用藥進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床治療提供參考。

1

來氟米特+甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是指南[2]推薦的RA初始治療的首選藥物。該藥物在RA中的應(yīng)用，可以有效抑制異常免疫反應(yīng)，從而降低炎性因子水平 [3] 。

臨床研究表明 [4] ，RA患者在常規(guī)治療（醋酸潑尼松片、美洛昔康片）基礎(chǔ)上，加用甲氨蝶呤（10mg po qw）聯(lián)合來氟米特（10mg qd po）治療6個(gè)月，結(jié)果療效顯著，可減輕炎性反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、晨僵等癥狀，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。另一組臨床研究 [5] 也取得了同樣效果。

2

來氟米特+羥氯喹

羥氯喹治療RA涉及多個(gè)效應(yīng)，但每個(gè)效應(yīng)的作用尚不完全清楚。這些效應(yīng)包括與巰基的相互作用、干擾酶的活性、和DNA結(jié)合、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核細(xì)胞的趨化作用和吞噬細(xì)胞的作用、可能干擾單核細(xì)胞白介素1（IL-1）的形成和抑制中性粒細(xì)胞超氧化物的釋放等 [6] 。

臨床研究表明 [7] ，老年RA患者運(yùn)用羥氯喹（200mg bid po）聯(lián)合來氟米特（10mg po qd）治療，可取得非常好的臨床效果，有效緩解患者臨床癥狀并調(diào)節(jié)血脂水平，具有非常良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

另一組臨床研究也顯示 [8] ，老年RA患者采用羥氯喹聯(lián)合來氟米特治療，能有效改善機(jī)體血脂水平，減少不良反應(yīng)。

3

來氟米特+塞來昔布

塞來昔布是NSAIDs，主要通過抑制環(huán)氧化酶-2的生成，干擾花生四烯酸代謝，但對(duì)環(huán)氧化酶-1與機(jī)體組織之間的正常生理進(jìn)程沒有任何影響，從而能改善關(guān)節(jié)疼痛，但其引起胃腸道不良反應(yīng)也隨著用藥時(shí)間延長而增加。

臨床研究顯示 [9] ，來氟米特（睡前10mg po qd）聯(lián)合塞來昔布(0.2 po qd)治療4個(gè)月，臨床效果明顯高于二者單獨(dú)用藥，可以有效減輕RA患者臨床癥狀，改善骨代謝指標(biāo)，降低血沉（ESR）、IL-6、IL-1β水平，有利于加快患者恢復(fù)。

4

來氟米特+司庫奇尤單抗

司庫奇尤單抗是IL-17A信號(hào)通路抑制劑，可阻止IL-17表達(dá)，并阻止其與軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等表面受體相互作用，對(duì)RA具有一定的治療效果 [10] 。但臨床關(guān)于司庫奇尤單抗治療RA的劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

臨床研究表明 [11] ，司庫奇尤單抗75mg或150mg皮下注射，1次/4w，聯(lián)合來氟米特（起始劑量50mg qd，連續(xù)應(yīng)用3d后依據(jù)病情給予維持劑量，20mg qd）治療RA患者2個(gè)月，結(jié)果安全性相當(dāng)，但150mg司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特對(duì)RA患者疼痛緩解、炎癥反應(yīng)抑制、骨代謝改善效果更好。

5

來氟米特+托珠單抗（TCZ）

TCZ是一種靶向性生物制劑，作為臨床首個(gè)針對(duì)IL-6受體的人源性單克隆抗體，是國內(nèi)外指南推薦治療RA的一線優(yōu)選生物制劑，具有迅速起效、持續(xù)增效等特點(diǎn)，并能夠降低腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等因子水平，從而緩解全身性炎癥反應(yīng) [12] 。

臨床研究表明 [13] ，TCZ[8mg/（kg.次），靜脈注射，1次/4w，共用3次]聯(lián)合來氟米特（20mg睡前po qd）治療12w，對(duì)RA患者治療的效果明確，可緩解患者關(guān)節(jié)損傷癥狀，降低血清炎性因子，改善患者免疫功能，不良反應(yīng)較少，安全性較高。

另一組臨床研究也顯示 [14] ，TCZ聯(lián)合來氟米特治療RA具有良好的療效和安全性，這可能與顯著降低炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等有關(guān)。

6

來氟米特+阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗屬于TNF-α單克隆抗體，可與TNF-α特異性結(jié)合而發(fā)揮抗炎作用 [15] ，可減輕機(jī)體免疫刺激，延緩關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，減輕關(guān)節(jié)組織炎性損傷 [16] 。

臨床研究表明 [17] ，患者在甲氨蝶呤（7.5mg po，qw）治療基礎(chǔ)上，采用阿達(dá)木單抗（40mg皮下注射，q2w）聯(lián)合來氟米特（20mg po qd）治療老年RA患者2個(gè)月，結(jié)果可提高治療總有效率，改善臨床癥狀，降低疾病相關(guān)指標(biāo)、炎性指標(biāo)和核因子-kB（NF-kB）通路相關(guān)指標(biāo)水平，其效果優(yōu)于單純來氟米特治療。

7

來氟米特+依那西普

依那西普作為生物制劑，可能是通過調(diào)控Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制NF-kB的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)，緩解RA疼痛癥狀、減輕疾病活動(dòng)度等 [18-19] 。

臨床研究表明 [20] ，來氟米特（20mg po qd）聯(lián)合依那西普（25mg皮下注射，qw）治療老年RA患者12周，有利于緩解疼痛和疾病活動(dòng)度、下調(diào)TLR4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，改善骨代謝指標(biāo)，安全性較好。

另一組相同研究也顯示 [21] ，依那西普聯(lián)合來氟米特治療老年RA有利于減輕晨僵、關(guān)節(jié)觸痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀，可改善骨代謝指標(biāo)、減輕炎癥反應(yīng)、下調(diào)ESR，且安全性較好。

8

來氟米特+艾拉莫德（IGU）

IGU是亞洲獲批的DMARD[22]，具有多種免疫作用，并抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1及IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α，同時(shí)通過對(duì)B細(xì)胞的直接作用抑制NF-κB活性，從而抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生 [23] 。IGU的療效與MTX相似，附加治療對(duì)難治性RA有效且不增加不良反應(yīng) [24] 。

臨床研究表明 [25] ，IGU（25mg bid po）聯(lián)合來氟米特（10mg qd po）治療52周，對(duì)活動(dòng)性老年RA有快速且顯著的療效，且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，是一種安全、有效的治療老年RA聯(lián)合用藥方案，為老年RA患者的治療提供了一種新的選擇。其療效與甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特相當(dāng)，但安全性更好。

另有臨床研究顯示 [26] ，（1）對(duì)輕中度RA患者予以25mg/d IGU+20mg/d來氟米特與50mg/d IGU+20mg/d來氟米特治療均有療效。（2）25mg/d IGU+20mg/d來氟米特與50mg/d IGU+20mg/d來氟米特比較治療輕中度活動(dòng)度RA，效果基本相當(dāng)。（3）50mg/d IGU+20mg/d來氟米特組出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未出現(xiàn)重大不良反應(yīng)。

9

來氟米特+托法替布

托法替布是一種新型靶向分子藥物，屬于Janus激酶（JAK）抑制劑，JAK1、JAK3激活后能直接或間接抑制關(guān)節(jié)細(xì)胞多種炎性因子合成，從而達(dá)到治療疾病的目的。

臨床研究顯示 [27] ，托法替布（5mg po bid）聯(lián)合來氟米特（10mg po qd）治療難治性RA 24周，在體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病控制、炎性因子改善方面效果明顯，且安全性良好。

另一組臨床研究結(jié)果顯示 [28] ，托法替布聯(lián)合來氟米特治療RA的總體療效滿意，是改善患者臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)度及生活質(zhì)量的安全有效治療方法。

10

來氟米特+白芍總苷

白芍總苷膠囊提取自白芍，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛、肝臟保護(hù)等作用。白芍總苷膠囊用于RA患者發(fā)揮較好療效的主要原因在于：白芍總苷膠囊可調(diào)控炎癥信號(hào)相關(guān)通路，調(diào)節(jié)免疫平衡，從而從根本上改善RA的病程，抑制慢性滑膜炎癥 [29] 。

臨床研究顯示 [30] ，患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用白芍總苷膠囊（0.3g含芍藥苷不少于104mg，0.6g po tid）聯(lián)合來氟米特(前3d 50mg qd，以后20mg qd po)治療RA患者2個(gè)月，可促進(jìn)患者癥狀改善，提高臨床治療效果，可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡和抑制外周血單核細(xì)胞TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活有關(guān)。

另有臨床研究顯示 [31] ，白芍總苷膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤片、來氟米特片治療活動(dòng)期RA療效顯著，能明顯改善血清炎癥因子及心肌酶譜水平，且不增加不良反應(yīng)。

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責(zé)任編輯：蔡璇

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