奶茶促癌，又獲新證！最新研究：果糖削弱肝臟解毒能力，損傷線粒體，誘發(fā)結(jié)腸癌；且無(wú)法清除燒烤中的致癌物

天氣一熱，冰奶茶又成了無(wú)數(shù)打工人的“解暑快樂水”。每次只要?jiǎng)恿撕纫豢诘哪铑^，手指已經(jīng)鬼使神差地點(diǎn)開了外賣軟件，攔都攔不住。奶茶擁躉們還會(huì)搬出一套自洽的哲學(xué)：“生活已然這么苦，不喝奶茶心里堵。”

事實(shí)上，奶茶的甜很大程度上歸功于果糖。而且，其中大量的果糖在低溫下會(huì)表現(xiàn)得格外清甜。

然而，來(lái)自美國(guó)和韓國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Experimental & Molecular Medicine的一項(xiàng)研究卻給這杯快樂水潑了一盆冷水。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膳食果糖會(huì)抑制肝臟中的SIRT3-IDH2軸，破壞線粒體功能、削弱抗氧化防御和解毒能力，從而加劇DNA損傷并促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。

DOI：10.1038/s12276-025-01584-0

研究團(tuán)隊(duì)首先將21只4周齡C57BL/6N小鼠隨機(jī)分為兩組，分別給予普通飲水（對(duì)照組）或34%果糖水干預(yù)，持續(xù)喂養(yǎng)了4周。之后通過(guò)肝臟轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，系統(tǒng)篩選參與果糖相關(guān)致癌通路的關(guān)鍵分子。

他們發(fā)現(xiàn)，果糖干預(yù)組小鼠肝臟中的芳香烴受體（AhR）信號(hào)通路明顯受到抑制。AhR的主要作用之一是啟動(dòng)解毒酶基因的表達(dá)，包括I相代謝酶CYP1A1、CYP1A2和II相結(jié)合酶UGT1A1、GSTA1等。

這些酶負(fù)責(zé)將外來(lái)有害物質(zhì)代謝并排出體外，是機(jī)體重要的防御屏障。但果糖的介入?yún)s削弱了這一環(huán)節(jié)，肝臟的解毒能力也隨之下降。

那么，果糖究竟是怎么抑制AhR信號(hào)通路的呢？

進(jìn)一步的分析揭示，用果糖處理肝細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化氫水平顯著上升。但即便不加果糖，只用過(guò)氧化氫處理細(xì)胞，就足以讓AhR通路關(guān)鍵基因的表達(dá)下調(diào)。反之，如果先用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸清除活性氧后，AhR信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)就又恢復(fù)了。

換句話說(shuō)，果糖通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，間接抑制了這條解毒通路。

高果糖攝入誘導(dǎo)肝細(xì)胞活性氧大量蓄積，抑制肝臟AhR解毒信號(hào)通路

但這僅僅是個(gè)開始。接下來(lái)，研究者通過(guò)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的測(cè)序結(jié)果鎖定了SIRT3-IDH2-GSH軸。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，SIRT3是一種主要存在于線粒體中的去乙酰化酶。它的工作之一是對(duì)某些蛋白質(zhì)進(jìn)行“修飾”，而它的一個(gè)重要底物，就是IDH2。正常狀態(tài)下，SIRT3會(huì)去除IDH2蛋白上的乙酰基，幫助IDH2保持活性狀態(tài)。

激活的IDH2負(fù)責(zé)將氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP?）這一重要輔酶還原為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。

NADPH可以說(shuō)是細(xì)胞內(nèi)最關(guān)鍵的“還原力”來(lái)源之一，決定了還原型谷胱甘肽（GSH）的庫(kù)存水平。而GSH能夠與PhIP這類在高溫烹飪?nèi)忸愔挟a(chǎn)生的致癌物結(jié)合，幫助它們順利排出體外。

然而，果糖的出現(xiàn)打斷了這一鏈條。在果糖處理的肝細(xì)胞中，SIRT3蛋白水平下降，IDH2沒被充分去乙酰化，其乙酰化程度升高，NADPH生成水平隨之下降。

所以，SIRT3-IDH2-GSH這條軸如果運(yùn)轉(zhuǎn)順暢，肝細(xì)胞還是具備有效的解毒能力的；一旦其中某個(gè)環(huán)節(jié)被果糖干擾，清除致癌物的防線就會(huì)出現(xiàn)漏洞。

高果糖攝入下調(diào)肝臟SIRT3表達(dá)，抑制IDH2活性和功能，破壞線粒體 NADPH/GSH 抗氧化系統(tǒng)

為了進(jìn)一步驗(yàn)證IDH2在這條通路中的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)又對(duì)IDH2敲除小鼠展開了一系列實(shí)驗(yàn)。他們給這些小鼠口服了兩次PhIP，隨后又用低劑量的葡聚糖硫酸鈉（DSS）輕度刺激了腸道，誘導(dǎo)了輕微腸道炎癥，并持續(xù)觀察了7周。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的結(jié)腸中出現(xiàn)了更多孤立淋巴濾泡（ILF）。同時(shí)，γH2AX這一判斷DNA是否發(fā)生雙鏈斷裂的敏感指標(biāo)，以及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA），都始終處于較高水平。

這說(shuō)明，此時(shí)腸道組織正處在一個(gè)DNA損傷持續(xù)累積、異常增殖又不斷加劇的高壓狀態(tài)。

從分子層面來(lái)說(shuō)，一些促進(jìn)炎癥和細(xì)胞增殖的因子（如RICTOR、TNF、IFNG等），表現(xiàn)得相當(dāng)活躍；而另一些本應(yīng)發(fā)揮腫瘤抑制和代謝調(diào)節(jié)作用的因子（如SIRT1和PPARGC1A），卻受到了顯著抑制。

此消彼長(zhǎng)之下，一個(gè)有利于異常增生和組織惡變的內(nèi)在環(huán)境，就這樣形成了。可以說(shuō)，IDH2的缺失，無(wú)意中為癌變的發(fā)生鋪了路。

IDH2基因缺失協(xié)同PhIP，全面激活結(jié)腸DNA損傷應(yīng)答與修復(fù)通路

總體而言，上述研究揭示了，膳食果糖誘導(dǎo)肝臟氧化應(yīng)激，抑制SIRT3-IDH2軸，破壞了線粒體功能，且削弱了肝細(xì)胞的正常解毒能力，使得DNA損傷持續(xù)累積，最終為結(jié)腸癌的發(fā)生創(chuàng)造了條件。

注：上述研究主要基于小鼠模型，在人類中的普適性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考資料：

[1]Pan, J.H., Aykin-Burns, N., Krager, K.J. et al. SIRT3–IDH2 axis is a target of dietary fructose: implication of IDH2 as a key player in dietary carcinogen toxicity in mice colon. Exp Mol Med 57, 2643–2656 (2025). doi：10.1038/s12276-025-01584-0

來(lái)源 | 梅斯學(xué)術(shù)

撰文 | JY

編輯 | 木白