有指南背書的MRD，腫瘤患者需要做嗎？

作者：閔

最近這周，腫瘤NGS行業(yè)內(nèi)重磅新聞?lì)l出。前有早篩龍頭折戟沉沙，面臨投資人的集體訴訟；后有MRD拿下“第一證”，并進(jìn)入指南推薦，指導(dǎo)治療決策。MRD在近兩年內(nèi)可謂腫瘤NGS行業(yè)最受關(guān)注的新方向，各類大大小小的臨床試驗(yàn)層出不窮。如今又弄出個(gè)大新聞，我覺得有必要寫篇文章聊一聊。

1

MRD第一證+指南推薦，

故事是怎樣的？

Natera公司是一家成立于2004年的基因檢測(cè)平臺(tái)企業(yè)，于2015年在納斯達(dá)克上市。公司的核心業(yè)務(wù)聚焦于女性健康、腫瘤學(xué)和器官健康三大領(lǐng)域，擁有三條主要產(chǎn)品線——NIPT產(chǎn)前篩查（產(chǎn)品名Panorama?）、腫瘤微小殘留病灶監(jiān)測(cè)（產(chǎn)品名Signatera?）以及器官移植排斥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。今天我們要聊的，就是其腫瘤微小殘留病灶監(jiān)測(cè)產(chǎn)品Signatera?。

今年5月16日，Signatera?被FDA批準(zhǔn)作為伴隨診斷方法，用于指導(dǎo)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后接受阿替利珠單抗輔助治療。

這一批準(zhǔn)基于一項(xiàng)名為IMvigor001的大型前瞻性、國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究。NCCN膀胱癌指南在今年第二次更新時(shí)，同樣基于該研究，新增了一項(xiàng)推薦，用于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者膀胱切除術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層和輔助免疫治療決策。

指南新增的具體內(nèi)容為：

• 未接受過順鉑新輔助化療且pT3、pT4a或pN+的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，若一年內(nèi)MRD陽(yáng)性，可接受阿替利珠單抗輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；
• 接受過順鉑新輔助化療且ypT2-ypT4a或ypN+的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，若一年內(nèi)MRD陽(yáng)性，可接受阿替利珠單抗輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

指南的推薦顯然有限制條件，并且不止于此，還要求必須是FDA批準(zhǔn)的、個(gè)體化定制的、tumor-informed（之前曾有文章簡(jiǎn)述過這兩種MRD策略，《MRD在抗癌治療中的實(shí)際應(yīng)用思考與局限性》）的多重檢測(cè)PCR-NGS檢測(cè)。

這也體現(xiàn)了指南的嚴(yán)謹(jǐn)以及對(duì)MRD產(chǎn)品的嚴(yán)格管控——畢竟在2025版的膀胱癌指南中，對(duì)ctDNA/MRD的定位仍是“缺乏足夠臨床指導(dǎo)數(shù)據(jù)”，到了今年有了FDA批準(zhǔn)，指南才得以跟進(jìn)。

至此，一個(gè)獲官方批準(zhǔn)、得指南背書的MRD產(chǎn)品故事，似乎已經(jīng)講成了。但還有哪些值得討論的地方呢？

2

光鮮的背后，

還有需要了解的事情

看完前半部分，大家可能會(huì)形成一個(gè)印象：“符合條件的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，得先做一個(gè)MRD檢測(cè)，如果陽(yáng)性，就要接受PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的治療。”

單論這個(gè)說法，算不得錯(cuò)，而且確實(shí)來源于指南。但我們可以“挑刺”地問一句：這類患者在此之前，沒有別的輔助治療方式，或者沒有輔助免疫治療方式嗎？

答案是否定的。

指南完整的推薦內(nèi)容如下：

• 未接受過順鉑新輔助化療且pT3、pT4a或pN+的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，首選討論繼續(xù)采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案作為輔助治療；若不采用，可考慮使用PD-1抑制劑納武利尤單抗或帕博利珠單抗進(jìn)行輔助治療；
• 接受過順鉑新輔助化療且ypT2-ypT4a或ypN+的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，首選納武利尤單抗輔助治療；若不選擇，可考慮帕博利珠單抗；
• 或者也可以考慮輔助放療。

上下結(jié)合，才是指南最新的完整推薦內(nèi)容。而且，完整內(nèi)容中并沒有更優(yōu)先推薦采用阿替利珠單抗，或者推薦患者積極接受MRD檢測(cè)的意思。

另外還有一個(gè)值得品味的地方：指南認(rèn)可了“一年內(nèi)MRD陽(yáng)性”患者應(yīng)接受阿替利珠單抗治療，那MRD陰性的患者呢？是不用治療，還是要接受其他輔助治療？這一點(diǎn)并未在指南中明確說明。個(gè)人觀點(diǎn)應(yīng)理解為：至少不應(yīng)完全放棄治療。

這個(gè)問題，某種程度上觸及了MRD從“監(jiān)測(cè)指標(biāo)”到“決策指導(dǎo)”這一角色轉(zhuǎn)變的核心。MRD若想蛻變?yōu)檫@樣的臨床剛需，還需要提供更多的答案。

我們可以將臨床應(yīng)用情景簡(jiǎn)單概括為四種：臨床低危+MRD陽(yáng)性、臨床低危+MRD陰性、臨床高危+MRD陰性，以及臨床高危+MRD陽(yáng)性。Signatera?目前在指南中解決的，就是“臨床高危+MRD陽(yáng)性”這個(gè)區(qū)間內(nèi)患者的治療問題，但沒能給出另外三個(gè)區(qū)間的解決方案——或者說，指南的專家不認(rèn)為它提供了答案。

此時(shí)，我們就該回到問題的源頭，看看IMvigor001研究到底是怎么做的。

IMvigor001研究主要納入(y)pT2–4aN0M0或(y)pT0–4aN+M0的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，無論是否接受過術(shù)后輔助治療，皆符合要求。入組后，患者每6周做一次MRD檢測(cè)，持續(xù)9個(gè)月，術(shù)后滿一年時(shí)再做最后一次檢測(cè)[1]。

在整個(gè)檢測(cè)周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)MRD陽(yáng)性的患者，被劃歸為ctDNA陽(yáng)性組；而整個(gè)檢測(cè)周期內(nèi)從未出現(xiàn)MRD陽(yáng)性的患者，被劃為ctDNA陰性組。ctDNA陽(yáng)性組患者按2:1隨機(jī)分入阿替利珠單抗組與安慰劑組，而ctDNA陰性組全程不接受治療，僅保持隨訪。

研究結(jié)果表明，阿替利珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于安慰劑組（9.9個(gè)月 vs 4.8個(gè)月），阿替利珠單抗組的中位總生存期（OS）同樣顯著長(zhǎng)于安慰劑組（32.8個(gè)月 vs 21.1個(gè)月）。

IMvigor001研究如此顯著的差異，確實(shí)驗(yàn)證了Signatera?能為“臨床高危+MRD陽(yáng)性”人群提供治療決策依據(jù)。但MRD陰性的人群呢？

遺憾的是，IMvigor001研究全程未給ctDNA陰性的患者任何治療，包括后期ctDNA轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者，在其轉(zhuǎn)陽(yáng)之前同樣未接受任何治療。因此，別說為“臨床高危+MRD陰性”患者提供指導(dǎo)了，連“臨床低危+MRD陰性”患者也難以從該研究中獲得參考。

IMvigor001研究還有一個(gè)需要注意的地方：MRD陽(yáng)性人群與MRD陰性人群相比，其淋巴結(jié)陽(yáng)性比例更高，腫瘤負(fù)荷在T3（腫瘤侵及膀胱周圍組織）以上的比例也更高。

根據(jù)這一特征，我們是否可以推測(cè)：分期越靠后的患者，越容易在一年內(nèi)出現(xiàn)MRD陽(yáng)性？但我們同樣知道，這類患者本身就有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，那是否真的必須依靠MRD來指導(dǎo)決策呢？

想回答這個(gè)問題，需要通過多因素分析，才能明確這些臨床因素與MRD結(jié)果是否具有相關(guān)性。可惜IMvigor001研究并未進(jìn)行這樣的分析。

3

MRD轉(zhuǎn)化到實(shí)際應(yīng)用的路上，

還有什么障礙？

開發(fā)MRD的公司層出不窮，相關(guān)的臨床試驗(yàn)也數(shù)不勝數(shù)，聚焦的領(lǐng)域同樣變幻莫測(cè)——有術(shù)后隨訪的，有晚期用藥監(jiān)測(cè)的；有肺癌的，有腸癌的，乃至其他癌種的。雖然MRD的聲音越來越大，但截至目前，除了Signatera?向前邁出一小步外，其他研究中的MRD仍然困在“監(jiān)測(cè)指標(biāo)”的定位上，尚未被廣泛認(rèn)可作為決策指導(dǎo)工具。

我國(guó)吳一龍教授此前的研究提示，I-III期NSCLC術(shù)后患者若隨訪期間發(fā)現(xiàn)MRD陽(yáng)性，則有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且更易從輔助治療中獲益；澳大利亞的DYNAMIC研究發(fā)現(xiàn)，II期結(jié)腸癌患者術(shù)后若發(fā)現(xiàn)MRD陽(yáng)性，同樣有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；類似的發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、食管癌中也得到了印證。

IMvigor001研究其實(shí)也呈現(xiàn)了類似的趨勢(shì)——MRD陽(yáng)性組的復(fù)發(fā)率較陰性組高出不少。今年公布的探索性研究發(fā)現(xiàn)，第3、5輪保持MRD陽(yáng)性的患者，療效差于第3、5輪期間MRD清除的患者[2]。

有趣的是，無論是阿替利珠單抗組（42/165），還是安慰劑組（12/71），都有在隨訪期間實(shí)現(xiàn)MRD清除的患者。而安慰劑組內(nèi)清除的患者，其半年DFS率、一年OS率甚至與阿替利珠單抗組相差不大。看起來，MRD的結(jié)果對(duì)患者預(yù)后有一定提示作用，但仔細(xì)想想，連安慰劑組都可能出現(xiàn)“莫名清除”，MRD結(jié)果的偶然性應(yīng)該引起注意。

瑞典的DART研究以不可切除III期NSCLC患者為研究對(duì)象，統(tǒng)一接受放化療+度伐利尤單抗治療，并抽血檢測(cè)，保持隨訪[3]。結(jié)果表明：放化療結(jié)束后MRD立即轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者（29/82），其預(yù)后沒有顯著差異；治療中期（開始免疫治療后）MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者，中位PFS僅為14.7個(gè)月，而MRD陰性患者的中位PFS可達(dá)46.9個(gè)月；治療結(jié)束3個(gè)月后MRD仍為陽(yáng)性的患者，其預(yù)后更差。

DART研究的結(jié)果與前述可手術(shù)患者的研究有所不同，似乎提示非手術(shù)治療方式的起效存在延遲，MRD結(jié)果的影響沒有那么迅速。然而，我想討論的是另一個(gè)問題。MRD檢測(cè)的全稱是“微小殘留病灶監(jiān)測(cè)”，起初是想通過檢測(cè)血液中有無突變來反證有無病灶殘留，后續(xù)開展的相關(guān)試驗(yàn)似乎也基于這一理論，如術(shù)后隨訪研究。

但DART研究納入的是不可手術(shù)的患者，也就是說患者體內(nèi)一定存在腫瘤，且病灶要么不小，要么伴有多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，他們的MRD陰性結(jié)果顯然不能反推出“體內(nèi)無瘤”。

或許是發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“BUG”，現(xiàn)在MRD的相關(guān)宣傳已逐漸轉(zhuǎn)向強(qiáng)調(diào)縱向（長(zhǎng)期）陰性或陽(yáng)性與預(yù)后的聯(lián)系，很少再去糾結(jié)單次結(jié)果的解讀了。但這樣一來，它就更貼近另一類血液指標(biāo)——腫瘤標(biāo)志物（同樣也是一個(gè)大家族）。

在此順手補(bǔ)充一個(gè)去年空軍醫(yī)科大學(xué)的碩士論文[4]。研究人員選取CEA與CA19-9這兩個(gè)較為經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)醫(yī)院收治的胃癌患者術(shù)后進(jìn)行隨訪，前三年至少每6個(gè)月做一次血清腫瘤標(biāo)志物檢查。結(jié)果顯示，哪怕只有一個(gè)指標(biāo)正常，只要另一個(gè)出現(xiàn)上漲，都會(huì)極大增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這是不是有那么點(diǎn)似曾相識(shí)的感覺了？

MRD與腫瘤標(biāo)志物還有一個(gè)相似之處，那就是都需要定期監(jiān)測(cè)，并非一次檢測(cè)就完事了。大洋彼岸的腫瘤NGS檢測(cè)巨頭Guardant Health公司第一季度的財(cái)報(bào)中，就有一部分收入增長(zhǎng)是由MRD貢獻(xiàn)的，單價(jià)600-700美元/次，其優(yōu)勢(shì)在于需要反復(fù)檢測(cè)，從而產(chǎn)生長(zhǎng)期收益。這還是沒拿到FDA注冊(cè)證的產(chǎn)品。

我們?cè)倏碨ignatera?，第一季度平均售價(jià)從1225美元上調(diào)至1250美元，2026年全年的目標(biāo)則是上調(diào)至1270美元。國(guó)內(nèi)各家檢測(cè)所的MRD服務(wù)定價(jià)不一，單次價(jià)格大致維持在3000元人民幣上下。

現(xiàn)在擺在我們面前的另一個(gè)問題就是——各位打算在這樣一個(gè)與腫瘤標(biāo)志物近似的指標(biāo)上，投入多少真金白銀呢？

Natera公司也正遭遇這樣的難題：部分臨床醫(yī)師認(rèn)為定價(jià)偏高，不利于實(shí)際應(yīng)用。因此，他們正在積極推動(dòng)與Cigna（美國(guó)知名商業(yè)保險(xiǎn)公司）的合作，希望讓商業(yè)保險(xiǎn)為他們的MRD服務(wù)買單。

圖片來源：包圖網(wǎng)

4

總結(jié)

Signatera?的成功，似乎為其他MRD產(chǎn)品點(diǎn)燃了希望之光。在這條產(chǎn)業(yè)線向高速公路轉(zhuǎn)變之際，我們更應(yīng)提高對(duì)MRD的理性認(rèn)識(shí)。

它不屬于“剛需”——比如肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，也不是只有“做MRD檢測(cè)來決定是否接受阿替利珠單抗輔助治療”這一條路，甚至這還不是首要選擇。它更像是一種補(bǔ)充，且是在具備相當(dāng)經(jīng)濟(jì)實(shí)力下才能選擇的補(bǔ)充。

另外，即便選擇MRD檢測(cè)，同樣需要認(rèn)識(shí)到：單次的MRD結(jié)果可能不具備確定性的臨床含義，短期內(nèi)的結(jié)果甚至可能存在較大的隨機(jī)性。需要結(jié)合長(zhǎng)期趨勢(shì)、病情變化、影像學(xué)等其他檢查手段，才能做出綜合決策。

一切的一切，都應(yīng)建立在客觀認(rèn)識(shí)之上，從自身需要和條件出發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]. Powles T, Kann A G, Castellano D, et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer[J]. N Engl J Med, 2025.

[2]. Powles T, Grindheim J, Yilmaz M, et al. Circulating tumor (ct) DNA-guided adjuvant atezolizumab (atezo) in muscle-invasive bladder cancer (MIBC): Exploratory analysis of ctDNA dynamics in the IMvigor011 trial[J]. 2026.

[3]. Horndalsveen H, Haakensen V D, Madebo T, et al. ctDNA based MRD detection in stage III NSCLC treated with chemoradiotherapy and durvalumab[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2026: 103992.

[4]. 熱依拉·阿布都肉蘇力. 血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9的動(dòng)態(tài)變化及軌跡擬合與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究[D]. 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué), 2025. DOI:10.27002/d.cnki.gsjyu.2025.000139.

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