河北
2006年，科學家首次發現可用特定因子將皮膚細胞“重編程”為誘導多能干細胞（iPSC）。通俗來說，這相當于讓一個已經“畢業上崗”的皮膚細胞重新回到具有多種發育潛能的“起點狀態”。細胞在重編程過程中具有可塑性，此時加入不同的小分子藥物和蛋白類生長因子，就可能把它引向不同的干細胞狀態。
但長期以來，這種研究高度依賴個人的經驗判斷和反復試錯。“誘導干細胞命運轉換，我們面對的是一個極其復雜的組合優化問題。”阿里巴巴達摩院資深算法專家顧斐解釋道，“這項研究涉及25種譜系調控因子，包括17種小分子藥物和8種蛋白類生長因子。理論上，它們可以形成近400萬種不同組合。如果都靠傳統方式逐一實驗驗證，可能需要數十年時間，成本高，成功率也很低。”
為此，西湖大學與達摩院針對干細胞重編程構建了大規模組合擾動數據集，并開發出預測干細胞命運的AI模型“歸元”。該模型采用雙模態編碼策略：一方面通過分子結構表征編碼小分子藥物，另一方面通過蛋白語言模型編碼生長因子和細胞因子等生物大分子，將二者統一投射到同一個高維表征空間中，從而預測不同組合對細胞命運的影響。
更重要的是，歸元并非簡單的“黑盒”模型。研究團隊在模型中加入了可解釋性模塊，使其預測結果與已知的生物學信號通路建立聯系。換句話說，AI不僅可以告訴研究人員“哪個組合更可能有效”，還可以幫助解釋“為什么有效”。
最終，歸元模型完成了對近400萬種潛在組合的模擬預測。研究團隊根據模型推薦的最優方案進行實驗驗證，成功獲得了高質量的下胚層樣干細胞。在天然胚胎中，下胚層細胞通常只出現在受精后第5至7天左右，參與營養支持、發育信號傳導、胚胎著床以及早期卵黃囊形成。由于這一階段“一閃而過”，研究人員很難系統研究它們的形成機制和功能。
而團隊此次培育出的下胚層樣干細胞質量優于此前已報道的同類成果，在分子特征上與天然下胚層細胞高度相似，穩定表達關鍵多能性因子。在體外持續傳代50代后，它們仍保持干細胞功能特性，有望為后續應用提供可靠的細胞來源。
西湖大學研究員劉曉東表示，該成果將助力理解人類早期胚胎發育，也有望推動體外造血、類胚胎構建和細胞治療研究：“下胚層細胞在早期胚胎發育中發揮關鍵作用，其異常可能與反復流產、胚胎著床失敗等問題密切相關。過去，這類細胞在體外很難長期穩定培養。現在，我們借助AI找到了更優的細胞命運調控方案，為研究人員提供可擴增、可研究的材料。”
目前，研究團隊已經將歸元模型用于其他細胞命運調控任務中，包括制備帕金森病細胞治療管線項目所需的多巴胺神經元前體細胞，以及其他類型的功能細胞，并幫助優化生產工藝。通過將AI模型、大規模擾動實驗和干細胞生物學結合，西湖大學與達摩院為復雜細胞命運調控提供了一種新的研究范式。
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