從“被看見”到“被看清”，肺癌罕見靶點治療突破與未來丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：史美祺教授、鷹版

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·ROS1、RET、KRAS各有什么特點？如何檢測發現？

·基因監測報告上哪些需要重點關注？哪些不必過度解讀？

·紫杉醇聚合物膠束有什么特點？對罕見靶點肺癌患者療效如何？

·EGFR突變耐藥后檢測出KRAS突變，治療方案該如何安排？

·ALK免疫組化“+”可以指導用藥，為什么ROS1免疫組化“+”還需要進一步檢測確認？

在非小細胞肺癌（NSCLC）的診療中，除了EGFR、ALK等經典驅動基因外，一系列發生率較低但驅動意義明確的“罕見靶點”，也正成為臨床關注與藥物研發的新焦點。例如，KRAS突變、ROS1融合及RET融合等，雖然從比例上看屬于“罕見”，但中國每年新發肺癌患者約為117萬，所以哪怕1%也是上萬人的規模。而且這些“罕見靶點”落到每一位患者身上，都是一次不容錯過的治療機會。

6月30日，江蘇省腫瘤醫院史美祺教授在直播中，就圍繞KRAS、ROS1、RET這三個靶點，用通俗易懂的語言為大家介紹了目前治療上有什么新變化、未來又有哪些新方向。

常見問題答疑

問：在肺癌中，ROS1、RET、KRAS雖然都被歸為“罕見靶點”，但治療思路不太一樣——有的靠靶向藥效果特別好，有的建議優先免疫治療。請問這三個靶點各有什么特點？患者通常需要做什么檢測才能精準發現？

史美祺教授：罕見靶點一般指發生率低于5%的靶點。ROS1、RET、KRAS的發生率大約都在1%-3%之間，符合這個定義。三個靶點各有不同：

KRAS是肺癌驅動基因里最早被發現的，但40多年來一直“不可成藥”，直到最近兩三年才在G12C這個亞型上取得突破。國內已有三款KRAS G12C靶向藥獲批并進入醫保，可及性很好。但特點是目前都用于二線治療，初治不能用，醫保也不報銷。療效跟EGFR、ALK比還有差距，后線治療的中位PFS大概8個月左右。

ROS1的結構和ALK非常相似，被稱為“鉆石靶點”，發生率約1%-2%，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者，容易發生腦轉移。但靶向藥療效比KRAS好很多，初治就能用，最好的藥物中位PFS能達到40多個月。

RET也是融合靶點，發生率約1%。臨床研究顯示，一線選擇RET靶向藥，中位PFS能達到24個月左右，明顯優于傳統化療加免疫。所以有RET融合的話，首選靶向治療。

關于基因檢測，簡單的PCR只測大約10個基因，要更精準就用NGS，中到大套餐可以“一網打盡”各種靶點。特別要注意，ROS1融合基因如果只用DNA的NGS檢測，還是有漏診可能，最好做DNA+RNA雙檢，檢出率更高，能減少假陰性。

問：患者在拿到基因報告后，應該看哪些關鍵信息？像“突變豐度”“融合豐度”“拷貝數”這些指標，哪些需要跟醫生問清楚？哪些數字只是參考信息，不用過度關注？報告上出現“未知意義變異”該怎么理解？

史美祺教授：基因檢測報告的基本格式大同小異，第三方公司的報告通常更詳細，分門別類且有參考文獻。報告一般把檢測結果分成一類、二類、三類。拿到報告首先看“一類”里有沒有可及的靶向藥——有就意味著有靶向治療機會；如果沒有，患者大概率屬于驅動基因陰性，治療思路就會不同。

“二類”靶點也值得留意。有些靶點在肺癌中意義不明確，但在其他癌種（如乳腺癌）中可能是有臨床意義的靶點。在后線無標準治療時，可以考慮“異病同治”的思路嘗試一下，但成功概率不高。

豐度和拷貝數有一定參考價值，但不是用藥的決定性因素。選擇靶向藥主要看靶點是否為“一類”、是否有臨床意義。原則上就是“有靶打靶，無靶免化”。豐度低可能提示療效持續時間短、更易耐藥，但腫瘤存在異質性，不能據此絕對判斷。

拷貝數在某些靶點比較關鍵，如MET擴增，拷貝數≥5通常視為陽性，使用相應靶向藥可能獲益。總體來說，能否用靶向藥、醫保是否報銷，關鍵看靶點的“有”和“無”，其他細節可以跟醫生溝通，但不必過度解讀。

問：今年歐洲肺癌大會（ELCC）上，貴團隊公布了新型化療藥紫杉醇聚合物膠束聯合免疫一線治療驅動基因陰性肺癌的研究。這種新型化療藥和傳統紫杉醇、白蛋白紫杉醇有什么區別？對于KRAS或其他基因突變的患者，這種方案效果如何？

史美祺教授：紫杉醇聚合物膠束是一種用納米技術打造的靶向性化療藥，粒徑僅20納米，約為紅細胞的千分之二。腫瘤毛細血管內皮細胞間隙通常在20納米以上，該藥能精準穿過并滯留于腫瘤組織，形成“高滲透長滯留效應”，使腫瘤內藥物濃度高、正常組織濃度低。因此，在提高劑量的同時，外周血藥濃度仍較低，毒性未顯著增加，而療效較普通紫杉醇翻倍。

白蛋白紫杉醇的粒徑是130納米，作用機制不一樣，療效比普通紫杉醇有所改善，優點是安全、不需要抗過敏預處理。如果把這三款紫杉醇分代，膠束紫杉醇可以算新一代，整體療效更優。

這個藥上市后也開展了多項臨床研究，今年ELCC公布的免疫聯合數據表現亮眼，不亞于當前熱門的ADC藥物。ADC本質仍是化療，通過抗體精準遞送細胞毒藥物，但有效時間大概5-6個月，不像靶向藥可以長期有效，且毒性并未顯著降低。

KRAS突變患者通常免疫治療效果更好，我們研究的亞組數據也顯示，有KRAS突變的患者免疫聯合化療療效更優。因此KRAS突變不影響免疫治療或ADC藥物療效，新型化療同樣適用。但若EGFR或ALK合并KRAS突變，靶向藥療效會下降，耐藥風險增加。

問：目前國內已有好幾款KRAS G12C靶向藥，但都用于二線治療。有沒有研究在探索“一線就直接用靶向藥”？如果有的話，什么樣的患者能符合要求？

史美祺教授：國內已獲批三款KRAS G12C靶向藥，二線單用中位PFS約為8個月。國外兩款藥索托拉西布和阿達格拉西布二線療效約為5-6個月，連二線化療都沒打敗，所以目前單藥沖擊一線不太現實。

既然單藥走不通，研究方向就轉向為聯合治療。但跟免疫聯合這條路，早年國外試過，療效提升有限，肝毒性卻很大，超過50%-60%都是3級以上，不像協同更像“互害”，所以基本停了。

現在希望在其他方向的聯合，比如聯合化療、上下游通路抑制劑。去年KROCUS研究用氟澤雷塞聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗，一線治療KRAS G12C突變晚期肺癌，客觀緩解率能達到69%，效果相當不錯。此外，聯合抗血管藥物也有些苗頭。未來KRAS靶向藥想進一線，肯定是走聯合路線，但具體怎么聯用，仍在探索中。

另外，KRAS G12D的研究也有突破，二期數據很好，估計很快能獲批。今年ASCO上針對胰腺癌的泛KRAS抑制劑效果也很亮眼。新一代KRAS抑制劑正在研發中，未來兩三年會有更多藥獲批。

問：EGFR突變治療耐藥后，重新基因檢測出現了KRAS突變。這個KRAS突變是不是導致耐藥的原因？這時應該針對KRAS突變選擇靶向藥，還是采用化療聯合免疫的方案？

史美祺教授：這個問題目前還沒有標準答案。從臨床角度看，這大概率是旁路激活導致的耐藥——KRAS這個新靶點的出現，影響了原有靶向藥的療效。不過這種情況發生率很低。

臨床中偶爾碰到過，個別患者嘗試過聯合用藥，但總體療效不如單純的KRAS突變人群。首先要確認原有的EGFR靶點還在不在。如果還在，理論上聯合用藥可能更好；如果已經不在了，只剩KRAS G12C，可以試試單用KRAS靶向藥。

從目前的指南和臨床實踐來看，EGFR耐藥后更主流的推薦還是換方案，比如化療聯合免疫，或化療聯合免疫加抗血管治療，醫保也能覆蓋。此外，雙抗藥物（如埃萬妥單抗）聯合化療、ADC藥物（如蘆康沙妥珠單抗）等也是標準治療選擇。

指南鼓勵患者耐藥后再次活檢。如果檢測出MET擴增或MET突變，MET抑制劑聯合奧希替尼的效果比單用好很多。至于HER2擴增或過表達等情況，聯合治療是否有效還缺乏大樣本研究，這些只能隨著時間推移慢慢去填補空白。

問：目前的KRAS靶向藥大多數是KRAS G12C(OFF)抑制劑，也有針對KRAS (ON)抑制劑的嘗試。請問這兩種藥（ON和OFF抑制劑）有什么區別？目前還有泛KRAS靶向藥在探索，能用于G12C或者其他位點突變嗎？

史美祺教授：這方面我的經驗不是特別多，我盡我所能解釋一下。KRAS蛋白在“ON”狀態下非常光滑，幾乎沒有縫隙，很難設計出藥物去結合。后來科學家發現在KRAS“OFF”狀態下，它有一個很狹窄的口袋，可以設計藥物去結合這個位點，讓KRAS無法從OFF狀態轉到ON狀態，這樣就能間接阻斷KRAS的活性，達到治療效果。這就是OFF抑制劑的工作原理。

關于KRAS G12D，則是另外一種阻斷方式，目前還沒有相關藥物獲批上市；關于泛KRAS抑制劑，是同時阻斷多個位點。但不管是哪種機制，最終目的都是阻斷KRAS通路，如果能同時阻斷上下游通路，療效可能更好。

問：ALK免疫組化有個“+”可以直接指導用靶向藥，但ROS1免疫組化有個“+”還需要通過FISH或NGS來確認。都是免疫組化一個“+”，為什么證據程度不一樣？是什么原因？

史美祺教授：這個問題其實我們跟病理科醫生也討論過。ALK免疫組化之所以能直接指導用藥，是有歷史背景的。早年基因檢測不普及、價格又貴，羅氏開發了VENTANA ALK (D5F3)? 免疫組化（IHC）檢測試劑盒，并在與輝瑞的合作中推動該檢測在臨床中的應用。研究發現這個方法的檢測結果跟FISH、NGS的吻合率能達到98%左右，所以指南就認可了——免疫組化陽性可以直接用ALK靶向藥，醫保也認。

ROS1也可以用免疫組化測表達，但比對后發現，ROS1免疫組化陽性與靶向藥有效的一致性不夠，不能重復再現ALK那樣的療效數據。所以ROS1免疫組化只能作為初篩，陽性后還得用FISH或NGS來確認。為什么同樣是免疫組化，ALK行而ROS1不行？既往有做過相關研究，但沒有成功，后來基因檢測逐漸普及，ROS1免疫組化漸漸的也不再被放在重要位置了。

問：肺腺癌晚期ROS1突變，服用他雷替尼一年后耐藥，出現MET擴增，采用他雷替尼聯合特泊替尼，還加了培美曲塞加卡鉑。再次檢測發現MET擴增沒有了，只剩ROS1突變。下一步應該選擇什么治療方案？

史美祺教授：這個情況其實不稀奇，ROS1靶向藥效果再好，最終都會耐藥，一年左右進展也比較常見。耐藥主要有三種形式：在靶耐藥、旁路激活、細胞轉化。這位患者出現MET擴增就屬于旁路激活。EGFR靶點的經驗告訴我們，耐藥后出現MET擴增，加上MET抑制劑聯合三代靶向藥，PFS大概能延長半年左右，但不是無限延長。

如果再耐藥，建議回到傳統治療。化療、抗血管生成、免疫這些藥物聯合使用，能給很多患者帶來更長的生存期。趁身體狀況好的時候，盡早轉向廣譜抗腫瘤治療會更有利。治療一段時間后，還可以嘗試“再挑戰”原來的靶向藥或換藥，有些患者能恢復敏感再堅持一段時間。

全程管理沒有固定模式，每位患者的情況都不一樣。放療、射頻消融、粒子植入、微創手術等局部治療，在不同患者的耐藥表現中也能發揮作用。關鍵是根據病人具體情況，多學科綜合評估，選擇最合適的方案。

問：ROS1陽性患者，伴CDKN2A突變，用恩曲替尼半年后局部增大，縱隔放療30次后出現放射性肺炎，期間骨轉、胸膜轉移和大量胸水。后續基因檢測新增MET擴增，換用瑞普替尼無效，出現多發腦轉移。醫生建議依沃西單抗加化療，因之前縱隔放療導致嚴重放射性肺炎，肺部有部分纖維化，目前只用了培美曲塞加卡鉑。請問后面還能再加依沃西單抗嗎？如果不加，還有什么治療方案？

史美祺教授：這位患者的情況確實棘手——靶向耐藥、做過放療，現在考慮免疫治療，最擔心的就是免疫性肺炎。但對于這類患者來說，免疫治療又是個繞不開的話題，如果放射性肺炎已經控制住或者處于穩定狀態，也不是絕對不能用。

關鍵是要做全面評估：放射性肺炎的程度、肺功能狀況、年齡、體質、各項化驗指標，綜合判斷。就像開車，誰都能在高速上跑，但敢開進盤山路、大山溝的畢竟是少數。想駕馭復雜局面，必須有足夠的經驗和準備。

在特殊人群中使用免疫治療，不是絕對禁區，對有經驗的醫生來說甚至算不上是難題。但一定要做好個體化評估，結合患者和家屬的意愿，全方位考慮周全再行動。

結束語

史美祺教授最后總結道，從事肺癌治療40余年的經歷中，親眼見證了罕見靶點從當年“無藥可用”到如今“有藥可治”的巨大進步，現在生存期能超過8年、10年的患者越來越多了。如果不幸得了這個病，一定要精準治療、全程管理，一步一個腳印的走好每一步，未來是充滿光明和希望的！

史美祺 教授

主任醫師，碩士研究生導師

單位：

江蘇省腫瘤醫院/南京醫科大學附屬腫瘤醫院

CSCO 學會任職：

中國臨床腫瘤學會 CSCO 非小細胞肺癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會 CSCO 小細胞肺癌專家委員會委員

其他學會任職：

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會常務委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會常務委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專業委員會副主席

中國抗癌協會腫瘤標志物專業委員會肺小結節分子標志物協作組常務委員

江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員

江蘇省老年醫學會肺癌專委會常務委員

江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員

江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員

江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長

國際肺癌協會會員，ASCO會員

擅長領域：

1985年從事腫瘤內科診療工作40年， 05年獲聘主任醫師，擅長肺癌的綜合診治，個體化及精準醫療。參與過100余項國際、國內肺癌藥物臨床試驗。

雜志發表文章：

發表論文100余篇，以第一/通訊作者發表的SCI論文包括：Annals of Oncology(IF:51.8分)、Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:52.7分)和Nature Communications(（IF:18.1分)等。

獲得哪些獎項：

獲省衛生廳新技術引進二等獎二項。

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