上海
染色體異常是癌癥的普遍特征。在癌細胞中，整條或大段染色體片段可能丟失或重復多次，這種狀態稱為非整倍體。對于健康細胞而言，這種染色體層面的劇烈變化是致命的，但在癌細胞中，它反而能加速腫瘤生長并促進轉移。
以基底樣乳腺癌（BLBC）為例，它屬于三陰性乳腺癌的一種類型，其缺乏雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2，因此缺少可用的靶向治療手段。與其他類型乳腺癌相比，BLBC患者的預后顯著更差。同時，BLBC細胞中會出現明顯的染色體重排、缺失或重復。但這種染色體“混亂”中，是否含有潛在的治療靶點或方向？
近日，《自然》雜志一項研究開發了一種名為CRISPR-KOALA的新型基因編輯工具，首次系統性地篩選基底樣乳腺癌的遺傳驅動因素。
傳統的基因篩選平臺雖然能夠在小鼠乳腺中同時測試數千個基因的功能，但只能實現基因沉默，無法激活基因表達。而BLBC的特征恰恰是某些染色體區域的大量擴增，這意味著相關基因過度活躍可能才是致癌的關鍵。
而CRISPR-KOALA工具突破了傳統工具的限制，它能夠在同一動物模型中同時實現基因的沉默和激活，使研究人員能夠系統性地測試染色體重排導致的基因缺失或倍增所產生的生物學后果。
研究團隊首先構建了BLBC中最常見的10種人類染色體臂水平變異圖譜，隨后利用CRISPR-KOALA對這些區域進行了篩選。最終，他們鑒定出90個癌癥驅動基因，其中81個是此前未知的。研究人員指出，這些新發現的基因，很難通過常規的細胞培養檢測到。
圖片來源：123RF
在鑒定出的癌癥驅動基因中，PLGRKT展現出了很強的致癌活性。PLGRKT位于人類9號染色體短臂，其功能與線粒體的應激抵抗能力和活性氧清除能力密切相關。因此，該基因過度活躍能幫助癌細胞在腫瘤內部氧氣稀缺的區域生存，促使癌細胞切換至不依賴氧氣的代謝途徑來產生能量。后續的分析實驗顯示，PLGRKT帶來的代謝適應性顯著促進了腫瘤的生長。這些特征使得PLGRKT成為極具潛力的靶向治療候選基因。
從更宏觀的角度看，這項研究闡明了染色體臂水平拷貝數變異在腫瘤發生中的作用機制。此前學界難以理解大規模染色體失衡如何具體驅動癌癥，因為每個受影響區域包含數百個基因，難以區分主次。該研究通過高通量功能篩選證明，這些大規模的染色體變異實際上是在選擇特定的驅動基因，通過多種不同的信號通路，包括MAPK、HIPPO和WNT通路來促進腫瘤的異質性發展。
目前，BLBC患者缺少精準治療選擇，而研究新發現的81個驅動基因則為后續藥物研發提供了大量潛在靶點。特別是PLGRKT這類在腫瘤內部缺氧區域發揮關鍵作用的基因，已經有著較為清晰的作用機制，為開發靶向抑制劑提供了理論依據。這些發現，有望在未來為BLBC的靶向治療提供更多思路，早日為患者帶來可用的治療選擇。
參考資料：
[1] Al-Zahrani, K.N., Langille, E.R., Nurtanto, J. et al. Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10752-9
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