Nat Genet | 劉斯洋/魏鳳香/張銓富等揭示妊娠期動態(tài)遺傳調(diào)控機(jī)制

妊娠是人類生命過程中最復(fù)雜、最特殊的生理階段之一。在約40周的孕期內(nèi)，胎兒經(jīng)歷快速生長、器官形成和功能成熟，而母體也需要同步完成免疫調(diào)節(jié)、代謝重塑、血容量增加以及內(nèi)分泌變化等一系列適應(yīng)性改變。長期以來，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，妊娠期間出現(xiàn)的多種臨床指標(biāo)變化，例如血糖升高、血脂改變、血細(xì)胞比例變化以及妊娠相關(guān)疾病，不僅影響孕期安全，也可能與女性未來幾十年的健康狀態(tài)密切相關(guān)。

然而，妊娠這一特殊生命階段背后的遺傳調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。過去的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）主要集中于成年疾病和穩(wěn)定生理性狀，對于妊娠期間動態(tài)變化的生理指標(biāo)關(guān)注較少。科學(xué)界一直希望回答幾個(gè)關(guān)鍵問題：孕期發(fā)生的復(fù)雜生理改變是否受到特殊遺傳因素控制？妊娠環(huán)境是否會改變基因發(fā)揮作用的方式？同一個(gè)遺傳變異是否會隨著孕期階段變化而產(chǎn)生不同影響？這些問題對于理解母胎互作、預(yù)測妊娠風(fēng)險(xiǎn)以及改善女性長期健康管理具有重要意義。

2026年7月27日，中山大學(xué)劉斯洋、深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院魏鳳香、深圳市寶安區(qū)婦幼保健院張銓富、日本東京大學(xué)Yukinori Okada合作在Nature Genetics期刊上發(fā)表了文章Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects，系統(tǒng)解析了妊娠階段的人類遺傳圖譜。研究團(tuán)隊(duì)利用超過12萬例中國孕婦的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）測序數(shù)據(jù)，并結(jié)合111種妊娠相關(guān)臨床表型，通過大規(guī)模GWAS分析、時(shí)間動態(tài)遺傳互作分析以及孟德爾隨機(jī)化研究，首次構(gòu)建了覆蓋整個(gè)妊娠周期的動態(tài)遺傳調(diào)控框架，為精準(zhǔn)母嬰健康研究提供了新的理論基礎(chǔ)。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)遵循醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范以及中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例，回顧性采集了2017年至2022年深圳兩家醫(yī)院接受常規(guī)產(chǎn)檢孕婦的匿名數(shù)據(jù)，共納入12萬余例無親緣關(guān)系孕婦。 研究人員利用NIPT測序數(shù)據(jù)推斷孕婦基因型，并結(jié)合電子病歷以及產(chǎn)前檢查信息，對111種妊娠相關(guān)表型開展系統(tǒng)性遺傳分析。這些指標(biāo)覆蓋血脂代謝、血糖水平、血常規(guī)參數(shù)、感染指標(biāo)、肝腎功能、甲狀腺功能、產(chǎn)前篩查指標(biāo)、妊娠疾病以及出生結(jié)局等多個(gè)方面，全面反映了妊娠過程中母體生理變化的多個(gè)維度。

通過全基因組關(guān)聯(lián)分析，研究團(tuán)隊(duì)共發(fā)現(xiàn)4688個(gè)獨(dú)立遺傳關(guān)聯(lián)信號，涉及3536個(gè)基因區(qū)域，其中1703個(gè)為此前未報(bào)道的新關(guān)聯(lián)信號。這些發(fā)現(xiàn)顯著擴(kuò)展了目前對于妊娠相關(guān)遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識，也表明妊娠過程包含大量此前尚未被發(fā)現(xiàn)的遺傳調(diào)控信息。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，部分遺傳變異在妊娠狀態(tài)下表現(xiàn)出明顯不同于非妊娠時(shí)期的作用模式。研究人員將妊娠相關(guān)遺傳信號與日本BioBank以及臺灣生物樣本庫中的女性遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，通過貝葉斯分類和共定位分析鑒定出具有妊娠特異性的遺傳位點(diǎn)。在905個(gè)高可信遺傳信號中，有71個(gè)（7.8%）僅在妊娠階段表現(xiàn)出顯著遺傳效應(yīng)，而這些位點(diǎn)主要富集于胎兒發(fā)育、妊娠維持、激素調(diào)控以及細(xì)胞代謝相關(guān)通路。

其中，ESR1、IGF1和PPARG等關(guān)鍵調(diào)控因子受到研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注。例如，ESR1不僅參與胚胎著床和胎盤血管重塑，同時(shí)還與孕期免疫調(diào)節(jié)以及代謝變化相關(guān)，提示妊娠并不是簡單地改變已有生理過程，而是通過一套獨(dú)特的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)維持母體和胎兒之間的動態(tài)平衡。

除了發(fā)現(xiàn)妊娠特異性遺傳效應(yīng)外，該研究還揭示了基因調(diào)控具有明顯的時(shí)間動態(tài)特征。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了24項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)在孕早期、孕中期、孕晚期、分娩以及產(chǎn)后五個(gè)階段的變化，發(fā)現(xiàn)部分遺傳變異的作用強(qiáng)度會隨著孕期進(jìn)展發(fā)生改變。在663個(gè)與血液表型相關(guān)的遺傳變異中，有124個(gè)（18.7%）存在顯著的基因-時(shí)間交互作用（genotype-by-time interaction，G×T），說明同一個(gè)遺傳變異可能在不同孕期階段發(fā)揮不同程度的作用。

例如，位于17q21.1區(qū)域的rs2270401變異，是GSDMA基因的表達(dá)調(diào)控位點(diǎn)，其對白細(xì)胞數(shù)量的影響隨著孕期發(fā)生明顯變化，在孕中期的遺傳效應(yīng)相比產(chǎn)后增強(qiáng)約3.33倍。這一結(jié)果首次從大規(guī)模人群遺傳學(xué)角度證明，人體遺傳調(diào)控不僅受到組織和環(huán)境影響，也受到生命階段和時(shí)間窗口的調(diào)節(jié)。

研究團(tuán)隊(duì)隨后進(jìn)一步探索妊娠指標(biāo)與女性未來健康之間的潛在聯(lián)系。通過整合日本BioBank中80種疾病和藥物使用信息，研究人員利用遺傳相關(guān)分析和孟德爾隨機(jī)化方法評估孕期表型與中老年疾病之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，妊娠期血糖水平升高與未來糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，較高的妊娠期脂肪水平、血脂以及血壓水平可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)部分免疫、肝臟以及血液相關(guān)指標(biāo)也與長期疾病風(fēng)險(xiǎn)存在遺傳聯(lián)系。

這些發(fā)現(xiàn)提示，妊娠不僅是女性生殖健康的重要階段，也可能成為預(yù)測未來健康風(fēng)險(xiǎn)的重要窗口。通過整合孕期臨床指標(biāo)與遺傳信息，未來有望建立更加精準(zhǔn)的女性全生命周期健康管理體系。

總之，該研究建立了目前最全面的妊娠遺傳研究框架之一。通過分析超過12萬例中國孕婦數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)4688個(gè)遺傳關(guān)聯(lián)信號，其中1703個(gè)為新的遺傳發(fā)現(xiàn)，并系統(tǒng)揭示了妊娠過程中存在的特異性遺傳調(diào)控以及隨時(shí)間變化的動態(tài)遺傳效應(yīng)。該研究的重要意義在于，它改變了傳統(tǒng)對于遺傳作用模式的認(rèn)識。過去，人們往往認(rèn)為基因決定人體特征，而這一研究進(jìn)一步證明，基因功能并非固定不變，而是在不同生理環(huán)境和生命階段中動態(tài)發(fā)揮作用。妊娠作為連接母體與胎兒的重要生命過程，為研究這種“動態(tài)遺傳學(xué)”提供了天然模型。

未來，隨著更多跨人群、多組學(xué)以及長期隨訪研究的發(fā)展，妊娠遺傳信息有望不僅用于預(yù)測孕期風(fēng)險(xiǎn)，還能夠幫助識別女性未來慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)從疾病治療向早期預(yù)測和精準(zhǔn)預(yù)防的轉(zhuǎn)變。該研究構(gòu)建的妊娠動態(tài)遺傳圖譜，也將為母胎醫(yī)學(xué)、生殖健康以及精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供重要資源。

研究中的全基因組關(guān)聯(lián)分析、全表型組關(guān)聯(lián)分析及孟德爾隨機(jī)化分析結(jié)果，均可通過 MoNN PheWeb 平臺（https://monn.pheweb.com/）進(jìn)行交互式檢索與可視化查詢。

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02677-w

https://rdcu.be/fwaQy

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