CACA專家說-STAR TALK | 劉安文&曾治民教授：安羅替尼聯(lián)合免疫去化療方案一線治療肺肉瘤樣癌療效顯著

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學論壇特邀南昌大學第二附屬醫(yī)院劉安文教授&南昌大學第二附屬醫(yī)院曾治民副教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗一線治療晚期肺肉瘤樣癌的療效與安全性：一項單臂II期臨床研究”展開詳細的解讀與討論[1]。

?特邀嘉賓?

曾治民 副教授

南昌大學第二附屬醫(yī)院

南昌大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科 副主任醫(yī)師

副教授，醫(yī)學博士，碩士研究生導(dǎo)師

中組部 “西部之光”浙江大學訪問學者

江西省醫(yī)學會腫瘤康復(fù)分會委員

江西省抗癌協(xié)會化療專委會委員

南方腫瘤臨床研究協(xié)會第二屆肺癌專委會委員

主要從事胸部腫瘤的綜合診療，主持國家自然科學基金、省自然、教育廳科技項目多項

《腫瘤醫(yī)學論壇》：結(jié)合當前肺肉瘤樣癌的診療現(xiàn)狀，請您談一談開展該項研究的初衷？為何選擇安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑去化療方案？

曾治民副教授：

肺肉瘤樣癌（PSC）是一種罕見但高度惡性的非小細胞肺癌亞型，約占肺部惡性腫瘤的0.1%-0.5%[2-7]，長期以來在治療上缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。我們在臨床實踐中面臨的最大痛點，就是這類患者對傳統(tǒng)化療不敏感，客觀緩解率（ORR）通常只有20%左右。對于晚期或不可切除、驅(qū)動基因陰性的PSC患者，指南推薦的一線治療方案為免疫聯(lián)合化療[8-9]。但PSC患者多為老年人，中位發(fā)病年齡在65歲以上，常伴有多種基礎(chǔ)疾病，身體狀況和器官儲備功能較差，對傳統(tǒng)化療耐受性有限[3,10]。因此，臨床上亟需一種療效可靠、毒性更低、更適合老年和體弱患者的“去化療”方案。

我們選擇“免疫+抗血管”這個方向，是建立在前期充分的科學依據(jù)之上的。首先，多個回顧性研究已經(jīng)證實，PSC是PD-L1高表達的典型代表[11-13]，這為使用免疫檢查點抑制劑治療提供了堅實的靶點基礎(chǔ)。其次，PSC組織中PDGFR-β呈高表達，且基因拷貝數(shù)顯著增加，不同亞型間PDGFR-β蛋白表達水平相似[14]，而安羅替尼恰好是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能強效抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等通路[15-16]。此外，從機制上看，抗血管生成藥物可以促進腫瘤血管正常化，改善免疫微環(huán)境的抑制狀態(tài)，幫助T細胞更好地浸潤到腫瘤內(nèi)部，從而與免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同增效作用。

基于以上考慮，我們開展了這項單臂II期研究[17]，期望評估“安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗”這一去化療方案在PSC一線治療中的價值。我們的初衷很明確：在保證療效的前提下，盡可能降低治療毒性，為那些不能或不愿接受化療的PSC患者提供一種新的、高效且低毒的選擇。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：能否結(jié)合該研究的設(shè)計和主要研究結(jié)果，請您談一談研究的亮點？

曾治民副教授：

這項研究最大的亮點之一，在于它是全球首個前瞻性評估“安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗”一線治療晚期PSC的臨床試驗。雖然PSC近年來受到一定關(guān)注，但絕大多數(shù)證據(jù)來自回顧性分析或小樣本病例隊列，前瞻性、干預(yù)性研究的缺失一直是該領(lǐng)域的短板。

在入組條件方面，我們設(shè)定了嚴格且貼合臨床實際的標準。患者需為經(jīng)組織學確診的晚期PSC，年齡18-80歲，且EGFR和ALK驅(qū)動基因突變均為陰性。體能狀態(tài)要求ECOG評分為0-2分，至少有一個可測量的靶病灶，同時血常規(guī)、肝腎功能儲備良好。治療方案上，每個治療周期為21天：每周期第1天靜脈輸注替雷利珠單抗200 mg，同時從第1天起連續(xù)口服安羅替尼10 mg每日一次，連用14天后停藥7天。治療持續(xù)至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。對于發(fā)生3級血液學毒性或2級非血液學毒性的患者，允許將安羅替尼減量至8 mg每日一次；替雷利珠單抗不允許減量，僅可延遲或停藥。研究主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及治療安全性和耐受性評估。

從療效數(shù)據(jù)來看，結(jié)果令人鼓舞。研究共納入29名患者，全分析集的ORR達到55.17%，其中有2例患者達到了完全緩解（CR），14例達到部分緩解（PR），DCR更是達到96.55%。這意味著，幾乎所有接受治療的患者都能從這一方案中獲得腫瘤縮小或穩(wěn)定。此外，中位無進展生存期（mPFS）為9.40個月，中位總生存期（mOS）為14.37個月。對于PSC這種高度惡性的腫瘤而言，這樣的生存數(shù)據(jù)在“去化療”背景下相當可觀。尤其值得一提的是，即使在PD-L1低表達（TPS為1-49%，n=8）甚至陰性（TPS≤1%，n=4）的患者中，我們也觀察到了明確的臨床獲益，這說明安羅替尼可能在一定程度上彌補了免疫治療在部分患者中的不足，但本研究的樣本量有限，對這些亞組結(jié)果的解讀應(yīng)持謹慎態(tài)度。

在安全性方面，這一方案同樣表現(xiàn)出了良好的可控性。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）是高尿酸血癥和斑丘疹，多為1-2級。雖然約27.6%患者出現(xiàn)了3級及以上不良事件，但大部分經(jīng)過對癥處理后能夠恢復(fù)，僅3例患者因免疫相關(guān)不良事件（irAEs）停藥。沒有發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。總體來看，該方案的毒副作用譜與兩種藥物已知的安全性特征一致，未出現(xiàn)新的安全信號，且其血液學毒性明顯低于傳統(tǒng)化療或“免疫+化療”方案。這些結(jié)果說明，這一去化療方案在保證療效的同時，確實實現(xiàn)了更優(yōu)的耐受性，尤其適用于老年和體弱的PSC人群。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：該研究對肺肉瘤樣癌診療的臨床實踐有何參考價值？未來是否還有更多值得探索的方向？

曾治民副教授：

從臨床實踐的角度來看，這項研究為晚期肺肉瘤樣癌患者提供了一種高效、低毒且完全去化療的一線治療新選擇。目前臨床對于驅(qū)動基因陰性的PSC，多參考常見NSCLC病理類型采用“免疫+化療”策略，但正如我之前提到的，很多PSC患者由于年齡、體力狀態(tài)或合并癥原因，無法耐受含鉑雙藥化療。我們的研究證明，安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗可以在不聯(lián)合化療的情況下，達到超過55%的ORR和超過9個月的mPFS，這為臨床上那些“化療不適宜”或“化療意愿不強”的患者提供了一個切實可行的替代方案。其次是口服安羅替尼、靜脈輸注替雷利珠單抗的給藥方式相對便捷，患者接受度和依從性更高。

當然，這項研究只是初步探索，未來仍有大量值得深入的方向。第一，我們迫切需要一個更大規(guī)模、多中心、隨機對照的III期研究，直接比較“安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗”與“免疫+化療”或“免疫單藥”的“頭對頭”療效和安全性，從而確立該方案在PSC治療路徑中的確切地位。第二，生物標志物的探索非常關(guān)鍵。雖然我們在PD-L1不同表達亞組中未看到PFS和ORR的統(tǒng)計學差異，但由于樣本量有限，仍需在更大隊列中明確哪些患者更能從“安羅替尼+免疫”中獲益，以及是否有獨立于PD-L1的其他分子標志物（如腫瘤突變負荷、免疫微環(huán)境特征等）。第三，我們也在思考降階或升階治療的可能性，即對于高齡或體弱的患者，能否進一步降低安羅替尼的劑量，而不明顯折損療效；對于初始腫瘤負荷較大、癥狀明顯的患者，是否可以嘗試“安羅替尼+免疫+減量化療”的輕化療方案，也值得探索。

總之，這項研究為PSC的去化療治療打開了一扇窗，但想要真正改變臨床實踐，我們還有很長的路要走。也希望國內(nèi)外的同行能夠攜起手來，共同推動這一罕見腫瘤的精準治療進程。

領(lǐng)航者點評

劉安文 教授

南昌大學第二附屬醫(yī)院

南昌大學第二附屬醫(yī)院腫瘤綜合診治中心主任

南昌大學第二附屬醫(yī)院肺癌專病中心主任

南昌大學第二臨床醫(yī)學院腫瘤教研室主任

江西省醫(yī)學會腫瘤內(nèi)科學分會 主任委員

江西省抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專委會 主任委員

江西省研究型醫(yī)院學會腫瘤學分會 主任委員

江西省醫(yī)學會腫瘤學分會第六屆委員會 副主任委員

江西省抗癌協(xié)會第六屆理事會 副理事長

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤多學科診療專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會第一屆非小細胞肺癌專委會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會第一屆免疫治療專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會第二屆神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤放射防護專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會惡性間皮瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展基金會腫瘤癥狀管理委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會第三屆腫瘤支持治療專業(yè)委員會 委員

中國抗癌協(xié)會第七屆腫瘤內(nèi)科學專業(yè)委員會 委員

中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會肺癌學組 委員

劉安文教授：

PSC是一種罕見且高度惡性的NSCLC亞型，對傳統(tǒng)化療不敏感，患者多為老年人、常伴合并癥、耐受性差，長期以來缺乏前瞻性研究證據(jù)，是臨床治療中的典型“洼地”。

本研究精準聚焦這一人群，探索了安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗的去化療方案。其理論基礎(chǔ)在于PSC患者常伴PD-L1及PDGFR-β高表達，而抗血管治療可重塑免疫微環(huán)境、促進T細胞浸潤，與免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同增效。

該聯(lián)合治療研究結(jié)果顯示，ORR達55.17%，DCR高達96.55%，mPFS為9.40個月，mOS 為14.37個月[1]，證實了對于這類預(yù)后極差的患者，免疫聯(lián)合抗血管的去化療策略是必要且可行的。同時，3級及以上TRAEs發(fā)生率僅27.59%，無治療相關(guān)死亡，安全性可控，尤其適合老年或不耐受化療的患者。

綜上所述，本研究為晚期PSC提供了一種高效、低毒的一線治療新選擇，填補了該領(lǐng)域前瞻性臨床證據(jù)的空白，值得臨床關(guān)注與進一步驗證。

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指導(dǎo)專家：劉安文教授、曾治民副教授 編輯：三一

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