Nature Aging：湘雅醫院發現D+Q早期長期干預，抗衰效果更佳

盡管達沙替尼和槲皮素（D+Q）等衰老細胞清除劑在調節衰老方面展現出潛力，但其組織特異性療效和最佳干預時機仍不甚明了。

2026年6月17日，來自中南大學湘雅醫院李長俊教授團隊等在Nature Aging雜志發表題為“Profiling the molecular and physiological effects of senolytic treatment on aged mice identifies immune, fibrotic and metabolic remodeling”的文章。

該研究通過整合轉錄組學、單細胞技術、組織病理學和分子譜分析，探究了D+Q治療對組織和細胞水平衰老相關表型的影響，發現D+Q通過增強免疫細胞功能和維持細胞群穩定性重塑免疫，減輕組織炎癥并改善代謝。

此外，與較短的晚期治療相比，在衰老早期開始干預并延長治療時間更能有效緩解衰老相關指標。

為了全面揭示D+Q對全身各器官的分子調節效應，研究人員首先對老年小鼠的12種組織（包括肝、胰腺、脾、腦、腎、心臟、肺、主動脈、骨髓、白色脂肪組織、棕色脂肪組織和肌肉）進行了轉錄組測序。結果表明，每周一次、持續兩月的D+Q口服干預，顯著減輕了多種組織中與衰老相關的轉錄波動，這些改變主要高度富集在免疫反應、內分泌調節以及代謝通路中。通路變異分析提示，D+Q不僅強效抑制了各組織中的細胞衰老、炎癥反應及細胞凋亡信號，還重新激活了原本因衰老而受抑的發育再生、DNA修復、谷胱甘肽代謝以及Wnt信號通路。在全身生理功能層面，實驗證實D+Q干預切實增強了外周組織（如肝臟、脂肪和肌肉）的胰島素敏感性，改善了糖耐量，并顯著緩解了老年小鼠肌肉力量的衰退，展現出顯著的全身性抗衰老保護效應。

隨后，研究團隊利用高分辨率的單細胞轉錄組測序技術，深入探究了D+Q在細胞層面的作用機制。發現在骨髓中，D+Q展現出了對免疫系統的雙重調控。單細胞數據顯示，D+Q廣泛促進了造血干細胞（HSC）、T細胞、B細胞和紅細胞中細胞增殖相關基因的表達；然而，流式細胞術等驗證表明，干預并沒有打破骨髓中各類免疫細胞數量的動態平衡。這其中的原因在于，D+Q通過靶向清除衰老的HSC、髓系祖細胞、中性粒細胞和B細胞，同時刺激健康祖細胞的增殖與分化來填補空缺，從而在不破壞細胞總數穩態的前提下成功實現了骨髓微環境的“年輕化”。此外，面對隨衰老而嚴重萎縮的胸腺，D+Q干預同樣顯著下調了胸腺T細胞亞群的炎癥反應，并上調了DNA修復評分，進而使T細胞的細胞因子分泌能力和細胞毒性得到顯著修復，為對抗免疫衰老帶來了全新的突破。

除了免疫系統的重塑，脂肪組織的代謝重編程也是D+Q發揮抗衰功效的重要部位。通過單細胞核轉錄組測序，研究團隊發現白色和棕色脂肪組織對D+Q干預表現出極高的敏感性。在衰老過程中通常被壓制的關鍵代謝通路，如細胞對胰島素的響應、脂聯素分泌、產熱作用以及脂質代謝與運輸等，在接受D+Q治療后均得到了顯著的重新激活。

值得一提的是，經D+Q改造后的脂肪巨噬細胞，能夠通過上調細胞脂質外排、下調脂質儲存和攝入的相關基因評分，積極參與到緩解衰老引起的脂肪異常沉積過程中。這些發現表明D+Q能夠通過清除衰老脂肪細胞和改善巨噬細胞功能，從根本上緩解組織炎癥并逆轉代謝功能障礙。

最后，研究人員開展了一項前瞻性的長期追蹤實驗，將雄性小鼠分別在15月齡（早期衰老）、18月齡（中期衰老）和20月齡（晚期衰老）引入D+Q治療，并持續干預直至24個月齡。結果表明，干預啟動越早、持續時間越長的“早期長期干預組”，在降低多個組織中經典衰老標志物及一系列細胞衰老相關分泌表型表達方面的效果，顯著優于晚期才開始的短程干預。

總的來說，該研究結果表明，D+Q 以組織和細胞類型特異性的方式系統性地減弱了衰老標志，并表明早期開始的長期干預可能增強抗衰療效的可能性。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01130-1