上海
長久以來，自閉癥譜系障礙（ASD）的疾病復雜性始終困擾著科學界。目前已發現了超過100個基因的突變與自閉癥相關，但這些基因功能各異，有的是染色質重塑因子，有的是組蛋白修飾酶，還有的參與蛋白質降解。如此多樣的基因突變，是如何導致一系列相似的神經發育障礙問題？
最近，奧地利科學技術研究所（ISTA）的Gaia Novarino教授團隊在《自然》雜志發表的一篇新論文，通過對11種自閉癥小鼠模型、橫跨三個發育階段的系統性分析，為這一問題提供了新的答案。
“自閉癥譜系障礙的本質是神經發育異常，其根源在于早期大腦發育過程中的關鍵事件出現了偏差。”Novarino教授解釋道。為了捕捉這些早期變化，研究團隊采用了一項名為單細胞核多組學測序的前沿技術，逐個分析細胞核，從而精準區分大腦中種類繁多的細胞類型，避免了不同細胞信號互相混淆的問題。此外，該技術能同時讀取多層遺傳信息，包括基因的表達量和調控基因開關的表觀遺傳狀態。
利用這項技術，研究團隊分析了超過250個樣本，覆蓋了前腦和小腦兩個腦區，并比較了雄性和雌性小鼠在胚胎期（E14.5）、出生后第4天（P4）和出生后第14天（P14）三個關鍵發育窗口的細胞和分子動態變化。
研究結果揭示了一個令人意外的規律。盡管許多自閉癥的基因突變在功能上毫不相干，但它們在影響大腦發育時，卻呈現出明顯的趨同效應。
首先，最常見的趨同現象發生在放射狀膠質細胞的發育軌跡上。放射狀膠質細胞是大腦皮層神經元的“母細胞”，負責產生新神經元。研究發現，在所有11種自閉癥模型中，這些“母細胞”都出現了一定程度的發育延遲，它們更傾向于停留在增殖狀態，而向神經元分化的進程被暫時推遲了。這種延遲并非永久性缺陷，在P14階段基本恢復正常，但它暗示了不同的自閉癥基因突變可能干擾了同一個核心的發育時間程序。
圖片來源：123RF
其次，在基因表達層面，最大的趨同變化出現在出生后第4天（P4）的興奮性神經元中。這些神經元的數百個基因的表達發生了顯著下調，且主要富集在突觸功能和離子通道相關的通路上。突觸是神經元之間傳遞信號的連接點，離子通道則決定了神經元的興奮性。這意味著，在這些自閉癥模型小鼠的早期發育關鍵期，神經網絡的連接和電活動可能普遍處于一種“未成熟”或“功能低效”的狀態。值得注意的是，這種趨同性在P14顯著減弱，提示發育早期是干預的黃金窗口。
隨后，研究人員選取了部分自閉癥突變小鼠，對其大腦皮層的錐體神經元進行記錄。結果發現，這些小鼠的神經元興奮性普遍發生了改變，且這些生理學變化與上述離子通道和突觸基因的表達變化幅度顯著相關。這也表明，突變基因的微小表達變化就足以引發顯著的生理功能改變。
研究還有一個引人注目的發現，即自閉癥的發生在基因層面也存在性別差異。在多個突變模型中，雌性小鼠的大腦皮層基因表達變化幅度和涉及的差異基因數量，均大于雄性小鼠。這也暗示著，雌性小鼠可能需要更強的遺傳負荷才會表現出明顯的癥狀，即雌性有著更強的自閉癥保護效應。通常，男性的自閉癥發生風險是女性的4倍，新研究也為理解自閉癥的發病比率提供了新的見解。
總而言之，這項大規模的系統性研究繪制了一幅自閉癥大腦發育的動態地圖。它告訴我們，盡管遺傳原因千差萬別，但自閉癥突變體的大腦在發育早期確實會“不約而同”地延緩神經元前體細胞的分化，并普遍下調神經元突觸和離子通道的功能。這也為早期干預、治療自閉癥提供了新的思路。
參考資料：
[1] Lena A. Schwarz et al, Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1
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