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導讀
在全球數千萬家庭面臨的男性不育難題中，因精子活力低下所致的弱精子癥尤為突出。近日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院于興華研究員/孫斐教授團隊聯合香港中文大學（深圳）唐本忠院士團隊，在國際期刊《Materials Today Bio》上發表研究成果AIE-Pharmacology: Acacetin and NMN co-delivery rescues sperm motility，成功開發出一種基于細胞外囊泡（EVs）的共遞送系統，通過協同策略顯著恢復精子功能。
新發現：中藥成分金合歡素具備天然AIE特性
研究團隊在篩選天然產物時發現，廣泛存在于菊花、槐花等傳統藥用植物中的黃酮類化合物——金合歡素（Acacetin），不僅具有抗炎與抗氧化活性，更是一種此前未被報道的天然聚集誘導發光（AIE）材料。
傳統熒光染料在聚集時往往發生熒光猝滅（ACQ），而金合歡素在睪丸病灶部位聚集時，其分子運動受到限制，通過激發態分子內質子轉移（ESIPT）效應釋放出較強的紅色熒光。這意味著，金合歡素自身兼具“藥物”與“探針”雙重角色。研究人員無需額外標記，即可利用其自身熒光追蹤藥物在體內的分布與代謝，實現了治療過程的可視化自監測，體現了“AIE藥理學”將治療與診斷相融合的獨特思路。
破解兩大“死穴”：既給“燃料”又拆“炸彈”
弱精子癥的病理機制較為復雜。浙江大學研究團隊經過探索，鎖定了導致精子活力喪失的兩個關鍵因素：能量代謝崩潰（ATP不足）與鐵死亡（Ferroptosis）發生。
為此，團隊構建了工程化細胞外囊泡（EVs@N+A）共遞送系統：
1.精準“加油”：共載β-煙酰胺單核苷酸（NMN），進入細胞后迅速提升NAD?水平，修復線粒體功能，恢復ATP生產，為精子運動提供充足“燃料”；
2.高效“拆彈”：利用EVs載體將金合歡素遞送至受損的生精細胞。金合歡素通過激活Nrf2信號通路，上調GPX4、SLC7A11等關鍵蛋白，清除脂質過氧化物，抑制鐵死亡通路，保護生精微環境免受氧化損傷。
突破“血睪屏障”：EVs載體實現靶向遞送
血睪屏障（BTB）是治療男性不育藥物難以逾越的生理障礙。研究團隊利用了臍帶間充質干細胞來源的細胞外囊泡（EVs） 作為天然納米載體。實驗證實，該EVs平臺可通過巨胞飲-溶酶體介導的胞吞轉運機制，高效穿透血睪屏障，將金合歡素和NMN靶向遞送至睪丸微環境。動物活體成像顯示，給藥后該藥物平臺在睪丸部位特異性富集，其AIE熒光信號清晰可辨。
動物實驗：精子活力顯著恢復
在白消安（Busulfan）誘導的弱精子癥小鼠模型中，經過三次靜脈注射，EVs@N+A治療組展現出較為明確的療效：
·精子數量與活力：總精子數和前向運動精子比例較模型組提升近3倍，恢復至健康對照組的90%以上；
·生精周期重建：免疫熒光染色證實，從精原干細胞（GFRA1?）到成熟精子（ACRV1?）的各階段生精細胞均得到顯著恢復，完整重建了整個生精周期；
·安全性與可育性：治療對小鼠心、肝、脾、肺、腎等主要臟器未顯示明顯毒性；治療組雄鼠與雌鼠交配后成功產下健康后代，且幼崽體重增長與正常組無差異，為該策略的生殖安全性與臨床轉化潛力提供了初步證據。
學術意義與展望
該研究的通訊作者浙江大學于興華研究員表示，這項研究是天然AIE材料在生殖醫學領域的一次新探索，也為“AIE藥理學”這一研究范式增添了新的實踐案例。它打破了傳統藥物與示蹤劑分離的常規模式，實現了天然產物“藥像合一”的嘗試。未來，該平臺技術可能拓展至神經退行性疾病、腫瘤等其他疾病的鐵死亡相關治療領域。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006426006320
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