徐安定教授：從機制解耦到?Ⅲ?期循證，FXIa 抑制劑開辟非心源性卒中二級預防新路徑｜CSA&TISC 2026

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導語

在中國卒中學會第十二屆學術年會暨天壇腦血管病會議（CSA&TISC 2026）期間，暨南大學附屬第一醫院徐安定教授圍繞“因子XIa抑制劑如何實現有效抗栓、不增出血”進行專題報告。

缺血性卒中二級預防長期面臨一個核心問題：如何在進一步降低復發風險的同時，避免出血風險升高？徐安定教授從從動脈血栓形成機制、FXIa靶點特性及OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究結果出發，系統闡釋了FXIa抑制劑實現“血栓-止血分離”的機制基礎與臨床證據。

規范治療后仍有殘余風險，非心源性卒中二級預防需要新的抗栓思路

當前缺血性卒中二級預防遵循病因分型策略：心源性栓塞以口服抗凝治療為核心；而對于非心源性卒中，抗血小板治療、降脂、降壓、危險因素控制及生活方式干預構成了二級預防的核心方案。

然而，即便接受指南推薦的二級預防，部分患者仍面臨不容忽視的殘余復發風險。第三次中國國家卒中登記研究顯示，不同卒中亞型患者在規范治療后仍存在一定的12個月卒中復發風險，其中大動脈粥樣硬化亞型尤其值得關注。與此同時，一旦發生卒中復發，患者死亡風險也將進一步升高。

這提示我們，在非心源性缺血性卒中二級預防中，單純針對血小板的抗栓方案可能仍難以覆蓋復雜的血栓形成機制。如何在標準抗血小板治療基礎上進一步降低復發，同時避免傳統抗凝治療帶來的出血風險，是卒中二級預防領域長期探索的重要方向。

動脈血栓并非單一“血小板事件”，凝血-纖維蛋白通路同樣關鍵

從血栓形成機制來看，動脈血栓并不是單純的“血小板事件”。血管壁損傷后，血小板活化與凝血級聯反應可同時啟動，并在后續血栓形成過程中相互促進、彼此放大。

一方面，血小板在膠原、ADP、血栓烷等因素作用下被激活，并通過GPIIb/IIIa等途徑發生聚集，形成血栓的細胞成分；另一方面，凝血級聯反應生成凝血酶，促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，形成血栓的網狀骨架。凝血酶還可通過PAR1/PAR4進一步激活血小板，使凝血系統與血小板通路形成正反饋環路。

徐安定教授團隊圍繞人動脈血栓開展的系列研究，也從病理層面提示：纖維蛋白、膠原蛋白等成分富集的硬質血栓與溶栓抵抗及不良預后密切相關；相關研究進一步揭示了中性粒細胞參與血栓硬化的潛在機制。

這些發現進一步說明，非心源性缺血性卒中的血栓形成并不只涉及血小板活化，凝血系統參與的纖維蛋白形成和血栓穩定過程同樣值得關注。

傳統抗凝探索為何受限？關鍵不在“是否抗凝”，而在“靶點能否平衡風險獲益”

既然凝血通路參與動脈血栓形成，為什么既往傳統抗凝藥物在非心源性缺血性卒中二級預防中的探索始終受限？

過去數十年間，普通肝素、低分子肝素、華法林以及直接口服抗凝藥等，均曾在非心源性卒中領域進行研究。既往研究提示，傳統抗凝藥物并非完全缺乏抗栓效應，但其出血風險增加往往會抵消缺血事件減少所帶來的獲益，最終難以形成明確的凈臨床獲益。

因此，傳統抗凝探索受限，并不意味著非心源性缺血性卒中不能從凝血通路干預中獲益。真正的問題在于：能否找到一個更合適的凝血靶點，在抑制病理性血栓形成的同時，盡可能保留生理性止血功能。

凝血通路的功能分化：止血與血栓形成的路徑不同

要理解FXIa抑制劑為何不同，需要回到凝血通路本身。

人體凝血系統大體可分為外源性凝血途徑、內源性凝血途徑和共同通路。生理性止血通常由組織損傷后暴露的組織因子啟動，主要依賴外源性凝血途徑快速形成止血栓；而病理性血栓的擴展、維持和放大，則更多依賴內源性凝血途徑參與。兩條途徑最終均匯入共同通路，生成凝血酶并促進纖維蛋白形成。

傳統抗凝藥物多作用于共同通路或其下游環節。例如，華法林影響多種凝血因子合成，覆蓋內源性和外源性凝血途徑；肝素類藥物主要抑制FXa和凝血酶；直接口服抗凝藥則分別靶向FXa或IIa因子。由于這些藥物作用于較下游或共同環節，在抑制病理性血栓形成的同時，也可能影響組織損傷后所需的生理性止血過程。

與之不同的是，FXIa位于內源性凝血途徑中的血栓放大環節。FXIa通過促進凝血酶生成，參與病理性血栓的擴增；但對于外源性組織因子途徑介導的生理性止血，其參與相對有限。

因此，選擇性抑制FXIa，并不是簡單地“更強抗凝”，而是嘗試通過更精準的靶點選擇，實現病理性血栓形成與生理性止血之間的功能區分。換言之，FXIa抑制劑的核心價值并不只是強化抗栓，而是有望在抗栓療效與出血風險之間取得更優平衡。

這正是因子XIa抑制劑“有效抗栓、不增出血”機制假說的關鍵所在。

循證夯實：從基礎到臨床，完整證據鏈驗證機制假說

1. 從遺傳學到動物實驗，FXIa靶點的“抗栓不擾止血”邏輯逐步清晰

大規模人群遺傳學研究顯示，遺傳性FXI水平降低與血栓事件風險下降相關，其中缺血性卒中風險降低，而大出血風險并未顯著增加。

實驗室指標同樣與這一機制相吻合。Asundexian可呈濃度依賴性延長反映內源性凝血的aPTT，但對主要反映外源性凝血的PT影響有限。這提示其作用主要集中在內源性凝血放大通路，而非全面阻斷生理性止血所需的外源性凝血啟動過程。

動物實驗進一步驗證了這一靶點特征。FXI基因敲除小鼠頸動脈血栓形成減少，但尾部出血時間并未較野生型顯著延長。

在兔動脈血栓模型中，Asundexian可劑量依賴性降低血栓重量，同時未顯示出血時間增加。更值得關注的是，在雙聯抗血小板基礎上，Asundexian仍可進一步降低血栓負荷，且不額外增加出血時間。這一發現為“FXIa抑制劑聯合抗血小板治療”的雙通道抗栓策略提供了重要的臨床前依據。

2. III期臨床大樣本確證：抗栓增效且不增加出血

上述機制假說與臨床前發現，在OCEANIC-STROKE研究中得到了進一步驗證。

OCEANIC-STROKE研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Asundexian在標準抗血小板治療基礎上，對發病72小時內非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的療效與安全性。

主要療效終點顯示，相較于僅接受單抗或雙聯抗血小板治療組，接受Asundexian 50mg劑量治療的缺血性卒中或TIA患者，其缺血性卒中復發風險降低26%（HR 0.74, 95%CI 0.65-0.84, p<0.001）。兩組事件曲線自隨機化后第15天即出現分離，并在隨訪期間持續保持差異。徐安定教授特別指出，卒中復發高峰集中在發病早期，這種快速起效且持續穩定的獲益，能在高風險階段盡早為患者提供保護，切實降低早期復發帶來的致殘與致死負擔。

主要安全性終點顯示，Asundexian組與安慰劑組的ISTH大出血風險無統計學差異（HR 1.10, 95%CI 0.85-1.44, p=0.46）。這一結果首次在大規模卒中人群中驗證了FXIa靶點“分離血栓與止血”的機制假說，打破了傳統抗凝藥物“療效與出血綁定”的固有局限。

回顧非心源性卒中抗凝治療數十年的探索歷程，從普通肝素、華法林到直接口服抗凝藥，始終未能突破“缺血獲益被出血風險抵消”的困境。此次Asundexian的III期研究，是首個針對該人群證實強化抗栓可在不增加出血前提下顯著降低復發的大型研究，填補了該領域長期存在的證據空白。

臨床啟示

徐安定教授總結指出，非心源性缺血性卒中并非不能從凝血通路干預中獲益。既往傳統抗凝治療受限，核心原因并不在于凝血通路缺乏治療價值，而在于傳統抗凝靶點難以平衡缺血獲益與出血風險。

這一機制特點，也使其與抗血小板藥物聯用具有重要理論基礎。血小板活化與FXIa介導的凝血放大之間存在相互促進關系：活化血小板可促進FXI向FXIa轉化，而FXIa通過促進凝血酶生成，又可進一步激活血小板。針對血小板與FXIa兩個環節進行雙通道干預，有望更全面地阻斷血栓形成過程。

總體而言，FXIa靶點的出現填補了非心源性卒中強化抗栓的安全空白，隨著循證證據的不斷完善與真實世界數據的積累，其有望重塑缺血性卒中二級預防的抗栓格局，為廣大卒中患者帶來更安全有效的治療選擇。

專家簡介

徐安定 教授

暨南大學附屬第一醫院

• 二級教授/主任醫師，博導，廣東省醫學領軍人才

• 暨南大學臨床神經科學研究所所長，暨南大學附屬第一醫院腦科醫院院長

• 廣州市泛血管病基礎及轉化研究重點實驗室主任

• 歷任暨南大學附屬第一醫院院長、副院長，神經內科主任等

• 國家衛生健康委神經系統疾病質控委員會專家

• 中國卒中學會第一屆、第二屆副會長；廣東省卒中學會會長

• 中國卒中學會腦血流與代謝分會主任委員

• 中華醫學會神經病學分會委員兼腦血管病學組副組長

• 廣東省醫師協會副會長，神經內科醫師分會榮譽主委/前主任委員

• Stroke & Vascular Neurology副主編

• 神經與腫瘤藥物研發全國重點實驗室神經科學委員會組長（2024-2028）

• 發表論文近300篇，以通訊作者在JAMA Internal Medicine、Cir Res、Blood、Brain、Adv Science、Mol Therapy、Bioact Mater、Stroke等發表20+篇Top期刊論著，參與發表NEJM等頂刊論著5篇。

• 主持數部并參與系列中國腦血管病指南、專家共識的制定；《中國腦血管病管理指南》2019版、2023版聯合主編，撰寫工作委員會主任

• 獲廣東省科技進步獎二等獎（第一）、廣西壯族自治區科技進步獎一等獎（第二）、中國卒中學會“中國卒中獎”、廣東省科教文衛工會“徐安定勞模和工匠人才創新工作室”、廣東省醫師協會首屆“廣東醫師獎”；中國醫院協會優秀醫院院長等。

參考文獻:

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