肺癌ALK陽性一線治療選二代還是三代靶向藥？腫瘤科醫(yī)生有個想法

《天龍八部》里的少室山之戰(zhàn)，蕭峰被中原武林圍攻的時候，段譽(yù)作為結(jié)義兄弟擋在前面，他自信的說：“你不用護(hù)我。他們和我無冤無仇，如何便來殺我？”

原文中蕭峰臉露苦笑，心頭感到一陣悲涼之意，心想：“倘若無冤無仇便不加害，世間種種冤仇，卻又得何而生？”

在NSCLC的戰(zhàn)場上，我從未見過如此激烈的較量，不由得讓我想起了上面這段話。

按道理來說，ALK是個罕見靶點，它的市場遠(yuǎn)沒有PD-1/PD-L1和EGFR來的大，但卻產(chǎn)生了洛拉替尼和阿來替尼這樣一時瑜亮的產(chǎn)品，像兩只猛虎一樣纏斗在一起。

今年五月末，隨著ASCO公布了CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)，洛拉替尼再次刷新了晚期實體瘤的最長mPFS，超過一半（55%）的患者在7年后仍未見疾病進(jìn)展或死亡，也就是說它的mPFS至少超過了7年也就是84個月。

我相信再冷靜的人也會為這組數(shù)據(jù)所驚嘆，這是真真正正的把我們所說的“把腫瘤轉(zhuǎn)化成像高血壓、糖尿病一樣的慢性病”照進(jìn)了現(xiàn)實。吳一龍教授在點評CROWN研究5年數(shù)據(jù)時說，“CROWN is still the crown”，現(xiàn)在這句話依然適用，對于CROWN的持續(xù)隨訪結(jié)果，我保持高度的關(guān)注，因為它的每一步都在創(chuàng)造歷史。

但與洛拉替尼生猛的試驗數(shù)據(jù)相比，市場的反饋似乎沒有那么驚艷。在多個報道中阿來替尼依然占據(jù)著市場頭部的位置，也就是說，洛拉替尼出現(xiàn)了“叫好不叫座”的情況。其中的原因我今天不過多的展開，因為道理其實很簡單，這個世界不是非黑即白的，這兩個藥物也不是非此即彼的。

兩者都是一線核心用藥，研發(fā)定位、優(yōu)勢賽道完全不同，適配的患者人群不一樣，不存在絕對的強(qiáng)弱與好壞，多出來的討論很多是沒有必要的。

我對ALK TKI的第一個印象其實來自于阿來替尼，那句“愈見安圣莎，愈見34.8”太過深入人心，我甚至認(rèn)為這是最成功的一句slogan。也因為當(dāng)時EGFR最強(qiáng)的FLAURA中位PFS才18.9個月，ALK的數(shù)據(jù)太過亮眼，給我留下了不小的震撼。阿來替尼的先入為主，同時擁有海量真實世界數(shù)據(jù)，控瘤效果優(yōu)異，副作用整體溫和，長期穩(wěn)定服藥的患者基數(shù)龐大，成功打下了江山。

回到洛拉替尼身上，每每談到它卻總是副作用如影隨形，它帶來的情緒異常和認(rèn)知下降，它的高脂血癥，不斷的在臨床場景和學(xué)術(shù)會議中被談及。我也在反思，我對藥物產(chǎn)生的既定印象是來自廠家的宣傳，還是自主的學(xué)習(xí)和思考。

如果洛拉替尼是在商業(yè)營銷中被塑造成這一形象，那么因為這個原因而不被醫(yī)生選擇則顯得非常可惜，畢竟它卓越的療效擺在這里，而它的副作用，不論是在臨床試驗中，還是真實世界中，都被證實是可控的。

我想起了毛主席的那句話，“輿論的陣地，我們不去占領(lǐng)敵人就會去占領(lǐng)”。兩家的輿論戰(zhàn)打到目前這個劍拔弩張、風(fēng)聲鶴唳的地步，也可以理解了。

圖片來源：包圖網(wǎng)

2

紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行

我來談?wù)勛约簩LK陽性非小細(xì)胞肺癌的認(rèn)識吧。

首先，大家要記住，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌是所有肺癌亞型中最易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的類型之一。

流行病學(xué)調(diào)查中，大約26%至40%的患者，初診時就存在腦轉(zhuǎn)移；而隨著時間的推移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率能達(dá)到70%。

然后，還會在其他病灶都控制很好的情況下出現(xiàn)致命的腦膜轉(zhuǎn)移。這是腫瘤細(xì)胞在生存壓力下做出的選擇，逃到了藥物濃度更低的隱秘的角落。腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移，統(tǒng)稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，都是非常影響生活治療甚至生存期的。

尤其ALK陽性都是相對年輕的患者，他們在家庭中的地位舉足輕重，中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移帶來的打擊是毀滅性的，直接剝奪他們的勞動能力，以至于社會尊嚴(yán)，這是臨床醫(yī)生必須考量的一點，也這是我最關(guān)心的問題。

洛拉替尼在CROWN研究亞洲人群5年隨訪數(shù)據(jù)給人極強(qiáng)安全感：基線存在腦轉(zhuǎn)移的亞洲患者5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)98%，基線沒有腦轉(zhuǎn)移的患者，5年內(nèi)新增腦轉(zhuǎn)移累計發(fā)生率低至0%，相當(dāng)于給大腦上了一道強(qiáng)力保險；顱內(nèi)病灶完全清除（完全緩解）比例在臨床試驗中數(shù)據(jù)亮眼。

但它不可回避的短板是存在神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)副作用風(fēng)險，部分病友會出現(xiàn)情緒波動、記憶力下降、注意力變差、高脂血癥，對于日常需要高強(qiáng)度用腦工作、情緒敏感的病友，需要持續(xù)密切監(jiān)測、提前做好副作用管理。

圖片來源：包圖網(wǎng)

阿來替尼同樣擁有扎實、長期的中樞保護(hù)證據(jù)，在ALEX、亞洲人群ALESIA研究中證實強(qiáng)大血腦屏障穿透能力：一線使用基線可測量腦轉(zhuǎn)移病灶顱內(nèi)客觀緩解率超過80%，真實世界中也有大量腦膜轉(zhuǎn)移病友獲得長期顱內(nèi)穩(wěn)定；長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，36個月顱內(nèi)進(jìn)展累積發(fā)生率僅14.2%，可以顯著降低大腦新發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

它最大的優(yōu)勢在于幾乎不會帶來中樞神經(jīng)毒性，長期服藥對記憶力、情緒、思維功能影響更小，生活質(zhì)量穩(wěn)定。

但我們也要客觀看到短板：阿來替尼顱內(nèi)病灶達(dá)到完全清除的比例相對更低；同時長期服藥需要留意轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、光敏反應(yīng)、胃腸道不適等特有不良反應(yīng)，外出防曬、定期監(jiān)測肝功能必不可少。

我把數(shù)據(jù)羅列出來的原因是想讓大家看清楚兩個藥物的各自優(yōu)勢，這也是兩家不斷口誅筆伐的緣由，確實在各個環(huán)節(jié)上大家都有著各自的可取之處。

洛拉替尼幾乎給我們的中樞系統(tǒng)上了一把安全鎖，但是可能會有神經(jīng)系統(tǒng)的毒性；

阿來替尼沒有類似的副作用，但是卻可能出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，需要做顱腦放療作為補(bǔ)充，但也會帶來相應(yīng)的中樞系統(tǒng)副作用。

兩個可能，兩個副作用，需要我們耐心的與患者溝通，理解患者的需求，來做個性化的指導(dǎo)。

第二，ALK陽性患者臨床處境相對比較復(fù)雜，或者說是危重。

我們科室曾經(jīng)短時間內(nèi)接診過兩例大量心包積液的患者，來的時候呼吸困難奄奄一息，在急診心包穿刺后均確診為ALK陽性肺癌，在口服靶向藥后轉(zhuǎn)危為安，重返社會，所以印象特別深刻。此外還有很多合并胸腔積液的，總之，伴隨漿膜腔積液的比較多。

此外，很多文獻(xiàn)報道了ALK陽性患者血栓風(fēng)險也比較高，不論是常見的靜脈血栓，還是動脈血栓，都是高危人群，這與ALK陽性患者往往更年輕、體能狀態(tài)更好、很多血栓危險因素更少的印象是不符的。

所以，ALK陽性患者其實更復(fù)雜，更兇險，只是它的治療效果好，才被大家低估了。

第三，就是ALK陽性患者的TKI療效沒有臨床試驗的數(shù)據(jù)那么驚艷。

當(dāng)然，幾乎所有的臨床試驗數(shù)據(jù)都是要優(yōu)于真實世界的，因為臨床試驗的入組條件苛刻，復(fù)查更規(guī)律，用藥全程專人管理等等原因。

但因為我們對ALK這個鉆石突變抱有太高的期待，在臨床上遇到效果不好的病人時，那種落差真的令人失望。

為了驗證我的想法，我查了下，真實世界的報道和臨床試驗數(shù)據(jù)的對比最大的ALK TKI落差竟然有19.4m，相當(dāng)于EGFR TKI研究中AENEAS試驗的PFS！

這里我不列舉具體的名稱，但是可以看出，ALK TKI的效果差異性很大，異質(zhì)性很強(qiáng)，一線選擇非常重要。尤其在TKI耐藥之后，ALK陽性患者其實也沒有太好的辦法。

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3

亂花漸欲迷人眼，量衡而后擇其宜

其實如今的ALK TKI市場不只是這兩個藥物的江湖，可是華山論劍，來的還是最強(qiáng)的對手。這種錙銖必較的激烈程度讓我想到了早前的手機(jī)商戰(zhàn)，友商們拿著放大鏡找對方的缺陷。

洛拉替尼就像蘋果手機(jī)，集合了當(dāng)今世界最強(qiáng)大的科技，雖然存在信號不好、通話無法錄音等硬傷，但不可否認(rèn)它的性能是最強(qiáng)大的。阿來替尼就像三星手機(jī)，全世界銷量第一，沒有明顯短板，但極致的性能沒有蘋果強(qiáng)。

但藥品雖然有商品的屬性，歸根結(jié)底還是治病救人的藥品。

手機(jī)營銷拼的是市場份額、用戶口碑，靠放大競品短板搶占市場無可厚非；但藥企之間的輿論拉扯、非此即彼的對立爭論，卻極易誤導(dǎo)普通患者與家屬，徒讓人陷入無效糾結(jié)的泥潭。

一款藥再好，也無法適配全部病情，強(qiáng)行選用只會徒增治療風(fēng)險；一款藥銷量再高，也擺脫不了藥理層面的固有局限，僅憑市場熱度判定優(yōu)劣本就脫離臨床實際。

消費(fèi)產(chǎn)品可以憑喜好站隊，但臨床用藥永遠(yuǎn)以患者個體為標(biāo)尺。行業(yè)間良性競爭本可推動藥物迭代、優(yōu)化可及性，可如今風(fēng)聲鶴唳的口水戰(zhàn)，把兩種救命藥架在對立面互相消耗，模糊了精準(zhǔn)治療的核心邏輯。

尤其對臨床而言，不存在永遠(yuǎn)的最優(yōu)解，只存在當(dāng)下最適合這名患者的選擇。

我一直對病人說，臨床試驗的百分比我們可以來討論，但是放在每個病人身上就只有100%和0%，所以我堅持讓病人或者家屬參與到選擇靶向藥物的場景中來，一方面是不留遺憾，另一方面是可以讓其參與選擇出最適合本人的靶向藥物中來。

而我突然想到，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最擅長的事情就是把復(fù)雜混沌的臨床情形量化為可具體研判的數(shù)據(jù)，所以我壯著膽子做了一張量表，來供大家參考，希望能帶給這個紛爭一個體面的答案。

二代ALK靶向藥 vs 三代ALK靶向藥

臨床決策評分表

（本打分量表為病友參考交流的科普工具，僅供個人就醫(yī)溝通、醫(yī)患決策參考，不替代醫(yī)生面診和治療指南，最終用藥務(wù)必遵從主治醫(yī)生方案）

舉兩個臨床實際案例：

比如患者是38歲上班族，基線檢出腦轉(zhuǎn)移，日常工作需要持續(xù)用腦，無嚴(yán)重高血壓高血脂。打分后總分12分。可以重點和主治醫(yī)生溝通三代藥物在顱內(nèi)病灶控制上的循證優(yōu)勢，同時充分了解神經(jīng)認(rèn)知、血脂相關(guān)不良反應(yīng)如何監(jiān)測管理。

再比如一個72歲退休老人，無腦轉(zhuǎn)移，長期高血壓，日常活動量小，擔(dān)心復(fù)雜副作用。打分后總分5分。可以優(yōu)先和醫(yī)生溝通二代藥物長期使用的安全性數(shù)據(jù)，關(guān)注肝功能、光敏反應(yīng)等需要留意的問題。這樣我們在給患者推薦的時候會更有針對性，也會想的更加全面。

當(dāng)然，這個量表只是個雛形，還有很多需要優(yōu)化的地方，比如腦轉(zhuǎn)移非常影響生存，我認(rèn)為權(quán)重應(yīng)該增加；三代ALK TKI現(xiàn)在可以醫(yī)保報銷，可及性大大增加，這一項的權(quán)重應(yīng)該下降；又或者，應(yīng)該增加ALK的突變亞型選項，類似V1/V3這樣的變體需要更高強(qiáng)度的治療。

但是，這又是非常巨大的一個工程了，需要行業(yè)內(nèi)權(quán)威的專家一起來參與，我覺得論壇是個很好的平臺，希望可以拋磚引玉，大家一起來做一個更加平衡和適配的量表來造福患者，讓ALK這一顆鉆石閃耀，而不是蒙塵。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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