上海
近日，蘭州大學第二醫(yī)院焦作義教授團隊聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院陳汝福教授團隊在國際消化病學領(lǐng)域期刊 Gut 發(fā)表題為USP20 promotes CD8? T cell exhaustion and impairs KRASG12D inhibitor efficacy by orchestrating cholesterol metabolism and autophagy in pancreatic cancer的研究論文。研究提出，USP20是連接腫瘤代謝重編程、免疫抑制和KRASG12D抑制劑療效受限的關(guān)鍵樞紐，為胰腺癌精準聯(lián)合治療提供了新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)策略。
該研究聚焦胰腺導管腺癌中最具代表性的驅(qū)動突變之一——KRASG12D，揭示了KRASG12D突變型胰腺癌在靶向治療壓力下如何通過膽固醇代謝—自噬雙重適應(yīng)機制維持生存，并進一步導致CD8? T細胞功能耗竭和治療反應(yīng)受限。研究表明，膽固醇代謝和自噬途徑的共調(diào)控因子USP20可以同時維持兩條通路的活性，并驅(qū)動免疫微環(huán)境中的CD8+ T細胞功能耗竭。研究團隊進一步通過遺傳敲減和藥物抑制驗證USP20的治療潛力。結(jié)果顯示，抑制USP20可以削弱膽固醇代謝和自噬相關(guān)生存程序，并恢復(fù)CD8? T細胞的抗腫瘤功能。這一結(jié)果提示，KRASG12D胰腺癌的治療不應(yīng)僅僅停留在“抑制KRAS本身”，還需要同步處理腫瘤細胞在治療壓力下產(chǎn)生的代謝適應(yīng)和免疫逃逸。
綜上，本研究系統(tǒng)揭示了KRASG12D胰腺癌中USP20介導的代謝—免疫調(diào)控機制。靶向USP20能夠抑制腫瘤代謝適應(yīng)、恢復(fù)CD8+ T細胞功能，并增強KRASG12D抑制劑與抗PD-1治療的聯(lián)合效果。未來，圍繞USP20及其調(diào)控的膽固醇代謝和自噬通路，仍需進一步開展轉(zhuǎn)化研究，以推動KRASG12D突變胰腺癌聯(lián)合治療策略向臨床應(yīng)用邁進。
蘭州大學第二醫(yī)院俞澤元為論文第一作者，蘭州大學第二醫(yī)院焦作義教授、廣東省人民醫(yī)院陳汝福教授為本文共同通訊作者。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/07/01/gutjnl-2026-338277
制版人：十一
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