90 后清華直博生 4 年發了 6 篇 CNS | 最新成果補全結構生物學領域關鍵「拼圖」

2015 年 9 月，施一公院士兩篇闡釋生命大分子剪接體結構的文章以雜志當期封面的形式，「背靠背」發表在國際頂尖期刊 Science 上，震驚了學術界。2016 年 1 月，團隊在 Science 就剪接體的結構與機理研究再發長文。緊接著，7 月，團隊獲取了剪接體激活和剪接反應催化過程中兩個重要狀態的剪接體復合物，成果再次「背靠背」發表在 Science ，又刷爆朋友圈。而 90 后女孩、2016 年清華大學研究生特等獎學金得主萬蕊雪是這五篇 Science 論文的共同第一作者。

很難想象，三年前，她初次進入施一公課題組時，曾覺得自己「笨到家了」。那個時候，實驗室的小伙伴們七小時就可以提純蛋白，而她卻足足花了十二個小時也無法達到理想的蛋白純度。而在未來 4 年內，萬蕊雪以第一作者和通訊作者身份在 Science、Cell 期刊累計發表論文 6 篇，捕獲、純化并解析了世界上第一個近原子分辨率的剪接體三維結構，該成果被寫入國際權威的生化教科書 (Lehninger Principles of Biochemistry) 并當選封面，憑著「愛拼」的韌性，攻克結構生物學領域一個又一個世界級難題，為相關疾病的致病機理和治療方案奠定了基礎。

萬蕊雪教授簡介（來源：西湖大學官網）

簡單來說，剪接體是真核生物基因表達的關鍵，其主要作用在于切除 pre-mRNA 中的非編碼內含子。可曾想在 2014 年 Nature 還將「剪接體的結構解析」列為生物學最亟待解決的課題之一，而現如今，施一公、萬蕊雪的團隊已然成為了世界上該領域的領跑者，成功的捕獲并解析 RNA 剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結構。

在此之前，萬蕊雪團隊在次要剪接體研究領域的研究已然是碩果累累，在 2021 年 1 月的 Science 上，第一個次要剪接體的高分辨率結構，即激活態人源次要剪接體，以 2.9 ? 的分辨率被團隊報道，其中首次闡述了 U12 型內含子被識別的分子機制而在 2024 年 3 月，在此在 Science 上發文，以 3.3 ? 的分辨率，首次展示了完全組裝狀態下的人源次要剪接體 pre-B 復合物結構，這之中包含了全部 5 種 snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac 和 U5 snRNP）

文章截圖

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg0879

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https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7272

對于大多數的真核動物來說，其體內擁有著兩套剪接系統：U2 型主要剪接體主要負責體內絕大多數的內含子剪切工作，而進化相對保守的 U12 型內含子負責次要剪切工作，但其所產生的作用不可或缺，對于發育、神經、細胞周期等相關的基因極為重要。也正是因此，這一群 U12 型內含子的豐都通常都極低，對于科研人員來說提出了不小的挑戰。

就在昨日，萬蕊雪團隊聯合施一公團隊在 Vita 期刊發表核心研究，研究人員利用 PRP16 突變體和低 pH 策略，對 pre-mRNA 底物進行優化后，成功捕獲了人類次要剪接體完成分支反應后的 C 復合物和準備進行外顯子連接的 C 復合物，更重要的是其分辨率分別達到了 2.9 ? 和 3.0 ?，而正是達到了這一級別的分辨率，U12 型剪接反應的 RNA 催化核心也被揭露出來，其核心是由 U6atac snRNA 的 ISL 和 U12/U6atac 螺旋 I 組織的雙金屬離子中心，催化機制具有進化的保守性。

文章截圖

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.06.0042

除此之外，發揮穩定功能的特異蛋白因子的作用也被逐一闡述。我們所熟知的多發性骨髓瘤相關的蛋白 MMTAG2 是第一步催化因子，其 N 端 β-strand 可以同 RP8 RNaseH 形成雜合 β-sheet，進一步通過相互作用力來鎖定 BPS/U12 雙鏈體，從而達到獨特穩定的作用。而第二部的催化因子便是 WDR25 與 FAM204A，它們在 C 復合物中可以形成正電荷表面穩定 BPS/U12 雙鏈體，該結構可以夾持 PRP8 的 β-finger 和 1585-loop，最終達到 3'SS 正確定位與外顯子連接的目的。此外該項研究還揭示了一個次要剪接體特有的解旋酶募集機制，RBM41 可以通過 N 端七螺旋結構域橋接 PRP22 解旋酶與 SLU7 依賴的第二步催化機器。

WDR25 和 FAM204A 在人類次要剪接體 C* 復合物中穩定了催化所需的第二步構象

這項研究中所提及的這些蛋白也在數據庫之中被標注為多種癌癥的預后標志物，這也說明了次要剪接體的調控同腫瘤的發生發展之間存在密切關系。而且，文章解析了 U6atac snRNA 獨有的構象，其中包含了中央莖環和 3' 莖環，但是 5' 莖環和螺旋 II 卻是缺失的，這也是次要剪接體組分的高度專一性的重要原因之一。

如今大家對于剪接體工作原理的認識，可以說畫上了一個圓滿的句號。但對于萬蕊雪和她的團隊而言，這句號之后必然是下一個充滿著挑戰的新篇章，正如她所言「對生命機理的研究，沒有終點，這就是科研的魅力。」

參考文獻：

1. Bai R, Wan R, Yan C, et al. Structure of the activated human minor spliceosome[J]. Science, 2021, 371(6535): eabg0879.

2. Bai R, Guo H, Sun R, et al. Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome[J]. Science, 2024, 383(6690): 1245-1252.

3. Bai R, Guo H, Sun R, et al. Molecular mechanism of the catalysis for U12-type splicing by the human minor spliceosome[J]. Vita, 2026, DOI: 10.1016/j.vita.2026.07.001.

4. https://mp.weixin.qq.com/s/gIXUTEcHmPyq8W56AuO7Vg