中國證據(jù)·中篇｜徐安定教授：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)：中國腦細(xì)胞保護(hù)研究如何打破全球數(shù)十年僵局

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腦細(xì)胞保護(hù)治療的突破，從多靶點(diǎn)證據(jù)鏈到國際認(rèn)可持續(xù)推進(jìn)。

腦細(xì)胞保護(hù)研究已經(jīng)走過了數(shù)十年的探索歷程。早年間，大量在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出保護(hù)效應(yīng)的候選藥物，一旦進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段便紛紛折戟。2006年至2007年，備受關(guān)注的自由基清除劑NXY-059連續(xù)完成兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，第一項(xiàng)顯示陽性結(jié)果[1]，第二項(xiàng)結(jié)果為陰性[2]，給整個(gè)領(lǐng)域帶來了較大沖擊。此后，國際上多項(xiàng)研究持續(xù)受挫。經(jīng)典的單一靶點(diǎn)干預(yù)策略，無論是針對興奮性氨基酸、氧自由基還是血腦屏障，走向臨床基本均以失敗告終，全球腦細(xì)胞保護(hù)研究由此進(jìn)入了較長一段時(shí)期的低谷[3]。對此，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐安定教授分享了腦細(xì)胞保護(hù)治療的相關(guān)研究進(jìn)展。

全球數(shù)十年的轉(zhuǎn)化困境：單一靶點(diǎn)何以屢屢受挫

缺血性卒中的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜。腦缺血發(fā)生后，興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、細(xì)胞凋亡等多個(gè)損傷環(huán)節(jié)相繼被激活，形成級聯(lián)反應(yīng)[4]。徐安定教授指出，缺血損傷涉及一系列不同的機(jī)制和通路，單一通路的干預(yù)難以應(yīng)對這種復(fù)雜性。

這也是過去數(shù)十年腦細(xì)胞保護(hù)研究面臨挑戰(zhàn)的核心原因。單一靶點(diǎn)藥物僅能阻斷缺血損傷瀑布中的某一個(gè)環(huán)節(jié)，而難以應(yīng)對卒中后多維度、多時(shí)相的復(fù)雜病理損傷[3]。徐安定教授回顧道，早年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)大多顯示出保護(hù)效應(yīng)，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后往往難以復(fù)現(xiàn)陽性結(jié)果。從NXY-059到后續(xù)多個(gè)候選藥物[3,4]，這一轉(zhuǎn)化困境促使學(xué)界開始反思腦細(xì)胞保護(hù)研究的范式。

以美國Marc Fisher教授為代表的國際專家團(tuán)隊(duì)提出，缺血性卒中的腦細(xì)胞保護(hù)應(yīng)具備兩個(gè)核心要素：第一，需在再灌注基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)保護(hù)；第二，應(yīng)采用多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)策略[5]。美國STAIR委員會(huì)最早系統(tǒng)闡述了這一理念。中國學(xué)界和企業(yè)迅速響應(yīng)這一方向，率先將理論付諸實(shí)踐。

從理論到證據(jù)：多靶點(diǎn)策略的中國實(shí)踐

在多靶點(diǎn)腦細(xì)胞保護(hù)領(lǐng)域，中國已取得了一系列重要進(jìn)展。依達(dá)拉奉右莰醇是最具代表性的成果之一。作為一種雙靶點(diǎn)藥物，依達(dá)拉奉右莰醇兼具清除自由基與抗炎的雙重作用機(jī)制[6]。徐安定教授介紹道，依達(dá)拉奉右莰醇在臨床前研究和Ⅱ期研究中均取得了積極結(jié)果[7,8]。隨后開展的系列Ⅲ期研究，包括靜脈制劑和舌下含片兩種劑型，針對非再通患者的TASTE及TASTE-SL研究[9-10]以及針對再通患者的TASTE-2研究[11]，均在國際卒中領(lǐng)域頂級期刊發(fā)表，結(jié)果均顯示治療組較對照組能進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

TASTE系列研究構(gòu)成了從非再通到聯(lián)合再通的證據(jù)鏈。TASTE研究[9]驗(yàn)證了依達(dá)拉奉右莰醇注射劑在急性缺血性卒中患者中的有效性與安全性，發(fā)表于STROKE。TASTE-SL研究[10]進(jìn)一步證實(shí)舌下片劑型的療效，90天mRS≤1比例達(dá)64.4%，組間差值9.7%，發(fā)表于JAMA Neurology，該藥物因此獲得美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認(rèn)定。徐安定教授表示，這在卒中領(lǐng)域較為罕見。

TASTE-2研究[11]發(fā)表于BMJ，納入1360例接受血管內(nèi)治療的大血管閉塞性急性缺血性卒中患者，結(jié)果顯示依達(dá)拉奉右莰醇組90天功能獨(dú)立（mRS 0-2分）比例為55.0%（379/689），高于安慰劑組49.6%（333/671）（RR=1.11，95%CI：1.00-1.23，P=0.05）。在安全性方面，兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（27.2% vs 25.7%；RR=1.06，95%CI：0.89-1.26，P=0.53）。

TASTE-2的亞組結(jié)果也提供了機(jī)制層面的進(jìn)一步啟示。研究提示，入院時(shí)存在臨床-影像不匹配（定義為NIHSS評分≥10且ASPECTS≥9，或NIHSS評分≥20且ASPECTS≥7）的患者獲益更明顯，依達(dá)拉奉右莰醇組90天功能獨(dú)立率為55.5%（178/321），顯著高于安慰劑組42.9%（134/312）（RR=1.29，95%CI：1.10-1.52，交互作用P=0.003）[10]，提示該藥可能通過保護(hù)缺血半暗帶發(fā)揮腦細(xì)胞保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)與“凍結(jié)半暗帶”的理論相互呼應(yīng)，換而言之，在再通治療前，通過腦細(xì)胞保護(hù)延緩梗死核心擴(kuò)大，盡可能保存可挽救腦組織，能為后續(xù)血管開通爭取更充分的時(shí)間窗口，并最終轉(zhuǎn)化為功能結(jié)局改善。這一觀察與徐安定教授此前解讀腦細(xì)胞保護(hù)科學(xué)聲明時(shí)提出的觀點(diǎn)一致，即腦細(xì)胞保護(hù)可能與維持缺血半暗帶、延緩損傷進(jìn)展密切相關(guān)。

在非藥物治療領(lǐng)域，遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)和氧療等也取得了積極成果。徐安定教授表示，遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)的相關(guān)研究均顯示對缺血性卒中具有保護(hù)作用，相關(guān)成果在國際學(xué)術(shù)界產(chǎn)生了重要影響。

從隨機(jī)對照到真實(shí)世界：證據(jù)鏈的持續(xù)完善

除TASTE系列研究之外，中國學(xué)者還通過真實(shí)世界研究進(jìn)一步豐富了證據(jù)鏈。EXPAND研究[12]覆蓋全國18個(gè)省市72家卒中中心，共納入4684例患者，結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了依達(dá)拉奉右莰醇在真實(shí)臨床環(huán)境中的有效性與安全性。研究還發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉右莰醇存在近線性的時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系，治療啟動(dòng)越早，良好預(yù)后比例越高（總體患者早期使用組aOR 1.55，95%CI：1.15-2.09；再灌注治療患者早期使用組aOR 1.61，95%CI：1.20-2.15）[12]。

INSIST-ED研究[6]則聚焦血管良好開通后的人群，探索了依達(dá)拉奉右莰醇在成功再通患者中的價(jià)值。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究，納入200例急性前循環(huán)大血管閉塞卒中患者，在血管內(nèi)治療（EVT）成功再通后60分鐘內(nèi)靜脈注射依達(dá)拉奉右莰醇，每日兩次，共12天。結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇組90天良好功能預(yù)后（mRS 0-2分）比例數(shù)值更高（58.7% vs 52.1%）。中位梗死體積較小（16.00 mL vs 23.49 mL，差異7.49 mL）。在安全性方面，48小時(shí)PH-1型出血發(fā)生率顯著降低（P=0.03），提示依達(dá)拉奉右莰醇可能具有改善再灌注損傷的潛力。

從TASTE系列的隨機(jī)對照研究（RCT）證據(jù)，到EXPAND研究的真實(shí)世界驗(yàn)證，再到INSIST-ED對再通后人群的補(bǔ)充，依達(dá)拉奉右莰醇已形成覆蓋不同人群、不同治療場景的完整證據(jù)鏈。

從科學(xué)聲明到研究矩陣：體系化布局的形成

在研究持續(xù)推進(jìn)的同時(shí)，理論建構(gòu)和組織建設(shè)也在同步發(fā)展。2024年，中國卒中學(xué)會(huì)在王擁軍院士指導(dǎo)下成立缺血性卒中腦細(xì)胞保護(hù)（CARE）委員會(huì)，并正式發(fā)布《缺血性卒中腦細(xì)胞保護(hù)科學(xué)聲明》[13]。徐安定教授指出，該科學(xué)聲明旨在將國際上先進(jìn)的理念介紹給國內(nèi)同行，包括美國STAIR委員會(huì)和卒中臨床前評估網(wǎng)絡(luò)（SPAN）的方法學(xué)。

《缺血性卒中腦細(xì)胞保護(hù)科學(xué)聲明》[13]的核心觀點(diǎn)包括：統(tǒng)一采用“腦細(xì)胞保護(hù)”替代“神經(jīng)保護(hù)”的表述；強(qiáng)調(diào)從經(jīng)典單一靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)、新靶點(diǎn)拓展的研究策略；呼吁采用SPAN策略開展臨床前研究；重視再通與非再通兩類患者的腦細(xì)胞保護(hù)臨床研究。徐安定教授強(qiáng)調(diào)，腦細(xì)胞保護(hù)應(yīng)是多靶點(diǎn)的，同時(shí)也是多時(shí)相的，涵蓋院前、院中、院后的全流程保護(hù)。這一理念與2025年美國STAIR委員會(huì)最新發(fā)布的腦細(xì)胞保護(hù)策略方向一致。中國在理念層面已與國際接軌，在臨床研究層面也處于國際前列。

此外，中國卒中學(xué)會(huì)CARE委員會(huì)旗下除了設(shè)置缺血性卒中方向工作組之外，還設(shè)立了腦出血、小血管病、血管性認(rèn)知障礙方向的工作組，為腦細(xì)胞保護(hù)研究的持續(xù)深化搭建了系統(tǒng)化平臺(tái)。

總結(jié)

腦細(xì)胞保護(hù)研究走過了數(shù)十年的曲折道路。從NXY-059的失敗到全球研究的長期低迷，單一靶點(diǎn)策略的局限已被反復(fù)驗(yàn)證。中國學(xué)者以多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)為切入點(diǎn)，通過依達(dá)拉奉右莰醇的TASTE系列研究，在非再通和再通人群中均積累了循證證據(jù)，為這一領(lǐng)域提供了新的研究思路。徐安定教授在總結(jié)中表示，中國在這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展值得關(guān)注，但從臨床研究到更廣泛的臨床應(yīng)用，仍有大量工作要做。腦細(xì)胞保護(hù)治療的未來，仍需要在基礎(chǔ)研究、臨床驗(yàn)證和體系建設(shè)等多個(gè)層面持續(xù)投入。

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專家簡介

徐安定 教授

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 二級教授/主任醫(yī)師，博導(dǎo)，廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才
  

• 暨南大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)研究所所長，附屬第一醫(yī)院腦科醫(yī)院院長
  

• 廣州市泛血管病基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 歷任暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長、副院長，神經(jīng)內(nèi)科主任等

• 國家衛(wèi)健委神經(jīng)系統(tǒng)疾病質(zhì)控委員會(huì)專家
  

• 中國卒中學(xué)會(huì)第一屆、第二屆副會(huì)長；廣東省卒中學(xué)會(huì)會(huì)長
  

• 中國卒中學(xué)會(huì)腦血流與代謝分會(huì)主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員兼腦血管病學(xué)組副組長
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)榮譽(yù)主委/前主任委員
  

• Stroke & Vascular Neurology 副主編
  

• 神經(jīng)與腫瘤藥物研發(fā)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)科學(xué)委員會(huì)組長（2024-2028）
  

• 發(fā)表論文近300篇，以通訊作者在JAMA內(nèi)科, Cir Res，Blood, Brain, Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke等發(fā)表20+篇Top期刊論著，參與發(fā)表NEJM等頂刊論著5篇
  

• 主持?jǐn)?shù)部并參與系列中國腦血管病指南、專家共識(shí)的制定；《中國腦血管病管理指南》2019版、2023第二版聯(lián)合主編，撰寫工作委員會(huì)主任
  

• 獲廣東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第一）、廣西自治區(qū)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第二）、中國卒中學(xué)會(huì)“中國卒中獎(jiǎng)”、廣東省科教文衛(wèi)工會(huì)“徐安定勞模和工匠人才創(chuàng)新工作室”、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)首屆“廣東醫(yī)師獎(jiǎng)”；中國醫(yī)院協(xié)會(huì)優(yōu)秀醫(yī)院院長等

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