上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
過去十年中，癌癥免疫治療顯著改善了多種癌癥亞型的治療格局。特別是 PD-1 阻斷型免疫檢查點抑制劑（ICI）帕博利珠單抗和納武單抗，已成為黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的主要手段。 這類基于抗體的療法通過阻斷免疫細胞表面的抑制性受體 PD-1 發揮作用，從而增強機體對腫瘤的免疫應答。然而，其在不同癌癥亞型中的療效仍面臨重大挑戰，且與靶點相關的副作用可能限制用藥劑量。
目前，美國 FDA 批準的靶向 PD-1、CTLA-4 和 LAG-3 的免疫檢查點抑制劑（ICI）療法，僅靶向細胞表面標志物，而缺乏對免疫細胞亞型的進一步特異性，因而產生多種效應，包括不希望出現的免疫相關不良事件（irAE）。因此，如果能開發出具有更高的免疫細胞及組織特異性的 ICI 療法，有望在不犧牲療效的前提下減少 irAE 的發生。
2026 年 7 月 8 日，斯坦福大學Carolyn Bertozzi教授（2022 年諾貝爾化學獎得主）在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發表了題為：Tumor immune cell targeting chimeras reprogram tumor-associated macrophages 的研究論文。
該研究開發了一個用于靶向腫瘤免疫細胞的平臺——腫瘤免疫細胞靶向嵌合體（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），可與現有的免疫檢查點抑制劑技術相銜接，從而重編程腫瘤相關巨噬細胞（TAM），該平臺有望催生一類新型免疫療法，以降低系統性免疫激活及相關毒性的風險，從而為腫瘤特異性免疫治療提供新范式。
腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞不僅是免疫抑制和腫瘤發生的重要調控因子，也是主要的細胞群體，其中腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可占實體瘤質量的高達 50%。免疫檢查點抑制劑等免疫療法的治療效果源于這種腫瘤-免疫系統相互作用；然而，系統性阻斷所引發的免疫相關不良事件仍是一個主要挑戰。
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在腫瘤微環境中主要呈現類似 M2 型巨噬細胞的促腫瘤表型，其通過多種抗炎機制顯著促進癌細胞轉移、血管生成和增殖。CD206，又稱為巨噬細胞甘露糖受體（MMR），是最重要的 M2 型巨噬細胞標志物之一，其表達水平與實體瘤患者的總生存期呈負相關。
我們開發了一種腫瘤免疫細胞靶向嵌合體（TICTACs），這是一種雙功能的小分子-抗體偶聯物，可選擇性結合巨噬細胞上的CD206。通過基于點擊化學的兩步法，我們構建了一個模塊化平臺，能夠簡便地優化小分子配體的多價展示，并證明這些嵌合體可將可溶性或膜結合的貨物選擇性地攝取至CD206陽性細胞中。該基于抗體的配體篩選方法鑒定出了一類新的CD206小分子配體。
在這項新研究中，為滿足對強效、腫瘤特異性免疫療法的需求，研究團隊開發了腫瘤免疫細胞靶向嵌合體（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），這是一種雙功能的小分子-抗體偶聯物，由靶向CD206（腫瘤相關巨噬細胞標志物）的小分子合成配體與一種非阻斷性抗體偶聯而成，該抗體可結合免疫檢查點受體而不抑制其功能，從而選擇性清除腫瘤相關巨噬細胞（TAM）表面的免疫檢查點受體，例如SIRPα。
TICTAC 通過結合在質膜與早期內體之間持續循環的 CD206，可顯著促進高表達 CD206（CD206hi）的巨噬細胞中的免疫檢查點蛋白的降解，而對低表達 CD206（CD206lo）的細胞則無影響。
此外，該方法具有模塊化特點，且對所用抗體的選擇無限制，幾乎可將任何抗體快速轉化為 TICTAC。
總的來說，該研究開發的 TICTAC，通過將抗體選擇性與阻斷功能解耦，有望催生一類新型免疫療法，以降低系統性免疫激活及相關毒性的風險，從而為腫瘤特異性免疫治療提供了新范式。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-026-02258-2
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