高善文抗癌路上消失的FDA已批準(zhǔn)藥物

7月7日，著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家高善文因淋巴瘤不幸去世，引發(fā)針對(duì)淋巴瘤以及他的診療過程熱議。之前做了一點(diǎn)分析。

網(wǎng)上對(duì)他治療的非議主要集中在CAR-T是不是上得晚了，仔細(xì)分析過程會(huì)發(fā)現(xiàn)該質(zhì)疑并不合理。高先生最后參與的CD7 CAR-T是目前比較被看好的T細(xì)胞淋巴瘤新藥，但這畢竟是試驗(yàn)性藥物，有效性、安全性都在驗(yàn)證階段。一確診就去沖這類藥物，未必是正確選擇。

其實(shí)這些在研CAR-T臨床試驗(yàn)首先針對(duì)的也會(huì)是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，也就是復(fù)發(fā)或難治。按網(wǎng)上傳的自述，高先生今年2月完成了一線的化療，發(fā)現(xiàn)效果不及預(yù)期，也就是確認(rèn)屬于復(fù)發(fā)難治類型的腫瘤：

迄2026年2月20日化療完成三輪后，癥狀消失，體重反彈，體感良好，但經(jīng)pet-ct評(píng)估，療效不及預(yù)期，存在部分淋巴結(jié)對(duì)化療很不敏感。左肝門區(qū)病灶未見縮小，甚至出現(xiàn)全新發(fā)病灶。

到4月時(shí)，他已經(jīng)入組CAR-T臨床研究，5月完成第一次CAR-T細(xì)胞輸入：

有鑒于此，我于3月16日回到北京，就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。經(jīng)過多輪檢查后，于4月10日入院。

4月13日，北大腫瘤淋巴科的專家經(jīng)過深入評(píng)估和會(huì)商，認(rèn)為前期治療均未奏效，傳統(tǒng)療法已失敗，目前只能轉(zhuǎn)入挽救治療，唯一可行路徑是CAR-T橋接異基因干細(xì)胞移植，并建議北大人民醫(yī)院為最佳選擇（北大腫瘤醫(yī)院無力完成異基因移植）。。。4月22日上午，在人民醫(yī)院西直門院區(qū)問診于黃曉軍院士，獲準(zhǔn)進(jìn)入他主持的臨床II期試驗(yàn)組。。。于5月12日入住人民醫(yī)院通州院區(qū)。經(jīng)過一系列檢查和預(yù)備治療后，于5月20日下午4點(diǎn)完成了回輸car-t細(xì)胞液。

這個(gè)治療方案調(diào)整速度應(yīng)該是非常快了。注意他的CAR-T治療時(shí)間表：4月28日提取T細(xì)胞開始制備CAR-T，5月20日已經(jīng)開始第一輪CAR-T回輸，僅隔3周。能這么快入組并且上藥，沒有高先生本人的身份地位，應(yīng)該是不可能的。這也沒什么好避諱的，為了救自己的命，動(dòng)用人脈關(guān)系找法子再正常不過了。

高先生的診療過程里，比較令人意外的其實(shí)不是CAR-T的使用時(shí)機(jī)，而是一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤，包括他所患的血管免疫型T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）的藥物，不見蹤影。

這就是此前分析里簡(jiǎn)要提及的Brentuximab Vedotin（維布妥昔單抗）。該藥最初的研發(fā)企業(yè)是Seattle Genetics，該企業(yè)后更名為Seagen，再后來又被輝瑞收購。

維布妥昔單抗是它最主要的產(chǎn)品，2011年首次被FDA批準(zhǔn)用于淋巴瘤治療。不過在北美以外地區(qū)——包括中國，這個(gè)藥的權(quán)益歸于日本藥企武田。

維布妥昔單抗屬于抗體偶聯(lián)藥物，也就是利用抗體把化療藥物精準(zhǔn)地送到癌細(xì)胞上。它的抗體針對(duì)CD30，后者在很多淋巴瘤細(xì)胞上有表達(dá)，因此能有效殺死這些腫瘤細(xì)胞。

2011年全球首批時(shí)，維布妥昔單抗只是用于復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤與間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），但過去十幾年里通過后續(xù)不斷的臨床試驗(yàn)，適用范圍不斷擴(kuò)展。

其中與高先生所患的AITL最相關(guān)的擴(kuò)展發(fā)生在2018年：FDA批準(zhǔn)維布妥昔單抗聯(lián)合化療，用于各種T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療，只需要腫瘤上能找到CD30這個(gè)靶點(diǎn)就行。

這也意味著如果AITL患者的腫瘤有CD30表達(dá)， 美國這邊 確診后的首選是維布妥昔單抗加上環(huán)磷酰胺、阿霉素和潑尼松，所謂的A-CHP或BV-CHP方案。在維布妥昔單抗獲批前，是純化療組合，維布妥昔單抗的位置是長(zhǎng)春新堿，即CHOP方案。

根據(jù)高先生的自述，他最初做了化療，應(yīng)該就是CHOP或類似CHOP的方案。我們自然要問為什么不用維布妥昔單抗。

一種合理解釋是高先生的腫瘤不表達(dá)CD30。這樣就不符合維布妥昔單抗的適用范圍。

但探究維布妥昔單抗2018年適應(yīng)癥擴(kuò)展的基礎(chǔ)，也就是對(duì)應(yīng)的3期臨床試驗(yàn)ECHELON-2，會(huì)發(fā)現(xiàn)一些很有趣的地方。

首先，ECHELON-2定了10%以上腫瘤細(xì)胞有CD30才能入組的標(biāo)準(zhǔn)，由于FDA批準(zhǔn)是基于這項(xiàng)研究取得了陽性結(jié)果，因此產(chǎn)生了CD30陽性的適用范圍。可這10%的標(biāo)準(zhǔn)是推測(cè)來的，是不是不到這個(gè)線就沒收益呢？我們并不知道。

因此，如果是激進(jìn)派，可以說沒有CD30表達(dá)也可以試試維布妥昔單抗。有不少證據(jù)還支持激進(jìn)派。比如臨床試驗(yàn)里維布妥昔單抗的治療效果和CD30表達(dá)的相關(guān)度并不好，不少淋巴瘤的研究顯示就算組織活檢沒有發(fā)現(xiàn)CD30表達(dá)，也有治療效果。

甚至在復(fù)發(fā)型T細(xì)胞淋巴瘤——高先生化療治療效果不佳后就屬于該類型了，一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)里無論患者CD30表達(dá)情況，維布妥昔單抗都展現(xiàn)了抗腫瘤活性。

所以站在激進(jìn)派這邊，可以問為什么高先生的治療方案里沒有維布妥昔單抗，尤其是化療治療效果不好的情況下，為什么選擇PD-1而不是維布妥昔單抗。

PD-1用于T細(xì)胞淋巴瘤很有爭(zhēng)議，部分患者里用這類藥物反而會(huì)加速進(jìn)展，如果醫(yī)療團(tuán)隊(duì)都激進(jìn)到敢上PD-1了，為什么不上維布妥昔單抗呢？

可如果仔細(xì)看ECHELON-2的試驗(yàn)結(jié)果，又會(huì)發(fā)現(xiàn)不上維布妥昔單抗似乎也有道理。

腫瘤無進(jìn)展生存方面，試驗(yàn)里的AITL患者里，維布妥昔單抗其實(shí)比傳統(tǒng)化療更差，風(fēng)險(xiǎn)比1.4，有效的藥物，風(fēng)險(xiǎn)比是要小于1的：

當(dāng)然，由于AITL患者很少，置信區(qū)間很大，以此下結(jié)論不那么可靠。而且在當(dāng)時(shí)——跟蹤3年，總體生存率方面，AITL組的風(fēng)險(xiǎn)比盡管置信區(qū)間一樣大，數(shù)字卻是0.87，小于1，給人留點(diǎn)念想。

2022年，ECHELON-2跟蹤5年的更新數(shù)據(jù)發(fā)表。AITL患者里無進(jìn)展生存的風(fēng)險(xiǎn)比依然是擺爛的1.41，可這次連總體生存率方面也開始拉垮了，上升到了1.01：

所以，雖然FDA審批時(shí)把所有T細(xì)胞淋巴瘤都放在一起，讓維布妥昔單抗也進(jìn)了AITL的一線治療，可較真起來，這藥在AITL里的證據(jù)不怎么扎實(shí)。最關(guān)鍵因素是AITL屬于罕見癌癥，患者人數(shù)少，當(dāng)臨床試驗(yàn)里只有幾十個(gè)人時(shí)，很難得出明確的結(jié)論。

回到高善文先生的治療過程，如果只看FDA批準(zhǔn)，那么組織活檢有CD30表達(dá)，一線就能上且該上維布妥昔單抗。

但面對(duì)真實(shí)的患者時(shí)，選擇并不會(huì)那么簡(jiǎn)單。像如今美國不少二線T細(xì)胞淋巴瘤患者會(huì)使用維布妥昔單抗，可FDA并沒有批這個(gè)適應(yīng)癥，屬于超適應(yīng)癥用藥，基礎(chǔ)就是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)結(jié)合其它研究以及自己的臨床判斷，做出的決定。

因此，高先生治療過程中，維布妥昔單抗缺位確實(shí)是最偏離T細(xì)胞淋巴瘤已批準(zhǔn)藥物的一點(diǎn)，可這并不代表治療選擇有錯(cuò)。只能說在一些不常見的惡性腫瘤里，很多患者其實(shí)都像高先生一樣，面對(duì)的是極為有限的選擇，這些選擇背后的科學(xué)證據(jù)常有不足，甚至任何一個(gè)選擇，對(duì)應(yīng)的結(jié)局可能都不怎么好。