身體里的“節能管家”與“清道夫”聯手了！揭秘AMPK如何給線粒體“排雷”

原文發表于《科技導報》2026 年第11 期 《AMPK介導線粒體自噬的分子機制及其調控動物生理健康的作用 》

隨著中國畜牧養殖轉型，從細胞層面探究生理調控機制對保障動物健康、提升生產效益具有重要意義。《科技導報》邀請北京農學院動物科學技術學院劉明教授團隊撰寫文章，綜述了AMP激活的蛋白激酶介導線粒體自噬的分子機制及其在動物生理健康中的作用，詳細闡述了AMPK的結構功能、激活機制及其通過直接和間接途徑調控線粒體自噬的過程；分析了在營養缺乏、氧化應激及疾病感染等條件下，AMPK與線粒體自噬的協同保護作用。AMPK不僅可直接調控線粒體自噬，還能通過調節ULK1、PGC?1α和mTOR等下游信號通路影響線粒體自噬。探討了該調控軸對動物肌肉發育、肉品質、抗氧化應激能力及免疫功能的積極影響，以期為通過探究生理調控機制，促進動物健康生長提供科學理論依據。

中國畜牧產業正逐步向規模化、集約化發展，深入探究動物體內細胞層面的生理調控機制對于提升養殖效益、保障動物健康以及優化繁殖性能等有著至關重要的意義。細胞內能量代謝是維持動物生命活動的核心環節，線粒體作為細胞的能量工廠，其功能狀態直接決定了機體能量產生的效率和質量。線粒體自噬（mitophagy）作為細胞選擇性清除受損或多余線粒體的關鍵質量監控機制，在維持細胞穩態中扮演著至關重要的角色。AMP激活的蛋白激酶（AMP?activated protein kinase，AMPK）作為細胞內敏銳的能量狀態感受器，不僅能夠感知能量變化并啟動調控機制，更被發現是線粒體自噬的核心調控者。Egan等發現AMPK可直接磷酸化自噬啟動激酶ULK1，將AMPK活性與自噬啟動直接聯系起來。

2016年，Toyama等對AMPK在線粒體分裂中的新功能做了評述，介紹了AMPK通過磷酸化線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF）促進線粒體分裂的機制，為AMPK介導的質量控制提供了新視角。2018年，Herzig等系統闡述了AMPK作為“代謝和線粒體穩態守護者”的多重功能，標志著AMPK與線粒體關系的研究進入系統化階段。

盡管AMPK在能量應激誘導的線粒體自噬中作用已被初步闡明，但其在程序性線粒體自噬（如發育和組織分化中清除功能性線粒體）中的作用卻知之甚少。研究發現，AMPK對線粒體自噬的調控存在雙重作用：一方面促進損傷誘導的線粒體自噬，另一方面抑制NIX介導的程序性線粒體自噬。這種看似矛盾的功能提示AMPK對線粒體自噬的調控具有更高層次的復雜性和依賴性。本文概述了AMPK與線粒體自噬之間的相互關系及復雜的作用方式，有助于從分子層面揭示動物生理調控機制，進而為畜牧生產實踐提供科學依據。

1 AMPK與線粒體自噬

1.1 AMPK的結構組成

AMPK是一種高度保守的異源三聚體蛋白激酶，主要由催化亞基α、調節亞基β和γ組成。其中，催化亞基α含有激酶活性結構域，是發揮磷酸化作用的關鍵部位；調節亞基β起到橋梁連接的作用，協助α亞基與γ亞基之間的相互作用以及整個復合物的穩定；γ亞基則是負責感知細胞內單磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）、腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）等腺苷酸變化的重要結構域，它能夠通過結合不同的核苷酸來調節AMPK全酶的活性狀態。AMPK在細胞代謝和應激中能敏銳感知細胞內ATP變化，幾乎所有線粒體應激后都會迅速激活其調控作用。有研究表明，AMPK可以誘導線粒體自噬，AMPK/ULK1和AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）都是調節線粒體自噬的重要通路。

1.2 AMPK激活機制

細胞內能量狀態的改變是觸發AMPK激活的關鍵因素。正常生理狀態下，細胞內ATP含量相對穩定，維持著細胞的各項代謝活動。當細胞面臨營養物質缺乏、缺氧、運動耗能或能量生成受限等情況時，細胞內AMP/ATP比值會顯著升高。這種變化會被γ亞基敏銳感知，進而通過變構調節使得AMPK的活性構象發生改變，AMP的變構激活會導致完整細胞中乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化增加，促進其磷酸化的同時抑制Thr172位點的去磷酸化，最終導致AMPK被激活。在動物機體內，AMP是激活AMPK的一個重要因素，另一方面也可以由肝激酶B1（LKB1）或者機體運動激活（圖1），AMPK能夠通過多種途徑激活PGC?1α的表達，還能夠激活ULK1，進而激活自噬；同時也是mTOR的負調節劑，使其磷酸化失活，進而抑制蛋白合成等。但在某些細胞類型中是通過鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶2（CaMKK2或CaMKKβ）來增強其激酶活性。

圖1 AMPK的激活及影響線粒體自噬

1.3 線粒體自噬的主要信號通路

線粒體自噬的概念由Lemasters等提出，是細胞通過自噬機制選擇性清除自身內部受損、老化或者功能異常線粒體的過程。在細胞的生命歷程中，線粒體由于持續參與能量代謝以及不斷受到內外環境因素的影響，不可避免地出現膜電位下降、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成過多、呼吸鏈功能障礙等損傷情況。如果這些受損線粒體不及時清除，會導致釋放大量ROS以及凋亡因子，引發細胞內的氧化應激反應，甚至誘導細胞凋亡。線粒體自噬能夠精準識別并清除損傷或失活的線粒體，維持細胞的功能完整性和內環境穩定，對于細胞的正常生理代謝活動以及動物機體健康有著不可或缺的作用。

泛素介導PINK1?Parkin是目前研究最為深入且經典的線粒體自噬調控通路，主要調節泛素依賴性線粒體自噬。線粒體受損導致膜電位下降時，激活穩定在線粒體外膜上的PINK1 蛋白并發生自磷酸化，進而激活下游Parkin（一種E3泛素連接酶），來招募泛素（Ubiquitin, Ub）分子，催化其在受損線粒體蛋白上形成泛素鏈，啟動線粒體自噬。磷酸化的泛素鏈被特定的自噬接頭蛋白識別，與一系列蛋白復合物結合，通過其LC3相互作用區域與ATG8蛋白家族結合，從而將受損線粒體緊密連接到正在形成的自噬膜上。隨著吞噬膜的延伸和擴展，其最終包裹受損線粒體，通過閉合形成完整的自噬體，隨后與溶酶體融合，內容物被降解，完成線粒體的清除與成分回收。PINK1/Parkin介導線粒體自噬可挽救成骨細胞凋亡，促進骨形成。線粒體自噬相關蛋白可以作為靶點，通過PINK1/Parkin通路調節線粒體裂變，誘導線粒體自噬，降解功能失調和支離破碎的線粒體（圖2）。

圖2 依賴PINK1?Parkin信號通路介導線粒體自噬

除了PINK1/Parkin通路外，還有一些其他信號通路也參與線粒體自噬的調控。線粒體自噬受體蛋白BNIP3和NIX在細胞應對缺氧過程發揮著重要作用，可以直接與LC3結合，促進線粒體與自噬體的連接，啟動線粒體自噬程序。FUNDC1作為一種定位于線粒體外膜的蛋白，在缺氧條件下其酪氨酸殘基會發生去磷酸化，增強與LC3的相互作用，誘導線粒體自噬發生。

2 AMPK介導線粒體自噬途徑的作用機制

2.1 AMPK直接調控線粒體自噬

AMPK可通過直接MFF促進線粒體分裂。當AMPK對其進行磷酸化修飾后，能夠增強MFF與動力相關蛋白1（Drp1）的相互作用，促進Drp1在線粒體上的募集，從而驅動線粒體發生分裂，形成較小的線粒體片段。這些碎片化的線粒體更容易被自噬體識別并包裹，進而成為線粒體自噬的底物，為后續的自噬清除過程提供條件。通過藥物激活肝臟細胞AMPK后，磷酸化水平顯著升高，同時伴隨著線粒體分裂現象的加劇以及線粒體自噬通量的增加。

激活TANK?binding kinase 1（TBK1）增強自噬體對線粒體的吞噬作用。TBK1是一種在自噬過程中發揮重要作用的激酶，AMPK激活后的TBK1能夠磷酸化多個與自噬相關的蛋白，特別是那些參與自噬體形成以及自噬體與線粒體相互作用的蛋白，從而增強自噬體對線粒體的識別、包裹和吞噬能力，促進線粒體自噬的順利進行。在脂肪細胞實驗中激活AMPK后，可以通過由AMPK下游靶標ULK1介導的磷酸化來增加TBK1活性，調節營養過度和營養不良的能量傳感，這表明AMPK可能通過TBK1對線粒體自噬起正向調控作用。

2.2 AMPK通過調節下游信號通路影響線粒體自噬

2.2.1ULK1信號通路

AMPK與自噬開端的激酶ULK1之間相關聯。ULK1作為自噬起始過程中的核心調控因子，其激活后能夠啟動一系列自噬相關蛋白的組裝和活化，促進自噬體的形成，進而為線粒體自噬的發生奠定基礎。AMPK可以直接磷酸化ULK1的2個關鍵位點Ser556和Ser694，激活ULK1的激酶活性；ULK1還可以使自身分子結構發生改變，可以與14?3?3蛋白結合，使其無法被募集到線粒體上與受體NIX相互作用，抑制NIX依賴性線粒體自噬。通過CRISPR技術建立的多西環素誘導ULK1基因激活的小鼠胚胎干細胞系顯示，ULK1蛋白的磷酸化特征受AMPK和mTOR激酶調控，且ULK1的激活促進了自噬相關蛋白Beclin?1的積累，且AMPK/ULK1依賴的自噬對小鼠胚胎干細胞的多能性和自我更新有重要影響，通過維持mTOR/AMPK/ULK1途徑的平衡，促進分解代謝過程以維持細胞的多能性。

2.2.2 PGC?1α信號通路

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC?1α）是線粒體生物合成的關鍵調節因子，在維持線粒體功能和數量方面具有重要作用。AMPK激活后能夠通過多種途徑上調PGC?1α的表達，一方面可以直接磷酸化PGC?1α，增強其轉錄活性；另一方面也可以通過調節一些轉錄因子的活性來間接促進PGC?1α的表達。適量的PGC?1α表達增加能夠驅動線粒體的生成和功能恢復，補充因線粒體自噬而被清除的線粒體，從而在細胞內建立起一種動態平衡，既保證了受損線粒體能夠及時被清除，又能維持線粒體數量和功能滿足細胞正常代謝的需求。

2.2.3 mTOR信號通路

mTOR是細胞內重要的信號樞紐，同時也是自噬的關鍵負調控因子。AMPK可以磷酸化并抑制mTOR的活性，當AMPK被激活時，通過對mTOR的抑制，解除了mTOR對自噬過程的抑制作用，使得自噬相關蛋白能夠正常發揮功能，促進線粒體自噬以及其他類型自噬的發生。線粒體依賴性細胞凋亡和自噬、下丘腦線粒體介導的細胞凋亡通過AMPK/mTOR通路誘導，谷胱甘肽過氧化物酶3也通過AMPK/mTOR途徑抵抗線粒體自噬。

3 應激條件下AMPK與線粒體自噬的協同作用

動物在養殖過程中常常面臨各種應激因素，如營養缺乏、氧化應激、疾病感染、環境溫度變化等，這些應激源對細胞內的能量代謝和線粒體功能產生不同程度的影響，AMPK與線粒體自噬之間會產生協同作用。

3.1 營養缺乏應激

當動物面臨食物短缺或者營養成分不均衡的情況時，細胞內能量供應急劇減少，AMP/ATP比值升高，激活AMPK信號通路。AMPK的激活會啟動上述提到的多種調控機制，促進線粒體自噬的發生，及時清除因缺乏營養物質而功能受損的線粒體，同時通過調節代謝途徑，增強細胞對有限營養物質的攝取和利用效率，盡可能維持細胞的基本能量代謝需求，保障細胞在營養缺乏狀態下的生存能力。有研究證實，在能量應激下，AMPK通過MFF來促進線粒體分裂，而線粒體分裂是線粒體自噬的前提步驟。

3.2 氧化應激

在動物體內，由于各種內外源性因素（如毒素攝入、病原體感染等）會導致ROS生成過多，引發氧化應激反應，對線粒體造成氧化損傷，破壞其膜電位和呼吸鏈功能。AMPK能夠感知到細胞內能量代謝紊亂的情況而被激活，一方面通過促進線粒體自噬清除受損線粒體，減少ROS的進一步產生；另一方面AMPK還可以激活細胞內的抗氧化防御系統，如Nrf2信號通路，增強抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）的表達和活性，協同對抗氧化應激損傷，保護細胞的正常功能。Guo等研究發現，在奶牛乳腺炎發病過程中，乳腺細胞遭受氧化應激，AMPK信號通路被激活，誘導線粒體自噬，同時提高細胞內抗氧化能力，減輕炎癥對乳腺組織的損傷，有助于維持奶牛的產奶性能和乳腺健康。

3.3 疾病感染應激

病原體感染動物后，除直接對細胞造成損傷外，還會擾亂細胞內的能量代謝平衡，導致線粒體功能障礙。AMPK在這種情況下會迅速做出響應，激活相關調控機制來誘導線粒體自噬，清除被病原體影響或者因免疫反應而受損的線粒體，避免過度的炎癥反應和細胞凋亡。AMPK還可以調節免疫細胞的代謝重編程，增強免疫細胞的殺菌和抗炎能力，幫助動物機體抵御疾病。Chen等發現，在豬感染豬瘟病毒后，脾臟細胞內AMPK活性增強，通過促進線粒體自噬維持免疫細胞的能量代謝和功能，破壞脂質代謝，增強機體的抗病毒能力，減輕豬瘟病毒對豬體健康的危害。

4 AMPK介導線粒體自噬途徑對動物健康的影響

4.1 對動物肌肉發育與肉品質的影響

在動物肌肉發育過程中，線粒體自噬和AMPK也發揮著關鍵作用。適度的線粒體自噬有助于清除肌肉細胞中因運動、代謝產生損傷的線粒體，維持肌肉細胞的能量穩態，促進肌纖維的正常發育和成熟。而AMPK通過調控線粒體自噬以及相關代謝通路，影響肌肉細胞內的糖原儲備、脂肪含量以及蛋白質合成等，最終決定了肉質的嫩度、色澤、風味等品質指標。通過特定的營養添加劑激活豬肌肉細胞中的AMPK信號通路，能夠減少肌肉中脂肪的異常沉積，提高肌肉的保水性和嫩度，改善豬肉的品質，滿足消費者對高品質肉類產品的需求。

4.2 增強機體抗氧化和抗應激能力

動物機體面臨氧化應激、疾病感染等應激情況時，AMPK與線粒體自噬通過協同作用，及時清除受損線粒體，減少ROS的產生，同時激活抗氧化防御系統，增強細胞和機體的抗氧化能力，減輕氧化應激對組織器官的損傷。這種協同作用還能幫助動物更好地應對環境溫度變化、運輸應激等其他應激因素，維持機體的內環境穩定，提高動物的抗應激能力，保障動物在復雜養殖環境下的健康狀態。在夏季高溫環境下，家禽容易出現熱應激反應，體內AMPK被激活，誘導線粒體自噬，能夠通過增加肉雞線粒體功能相關基因的表達，減少熱應激對細胞線粒體的損傷，同時調節機體的散熱機制和代謝狀態，降低熱應激對家禽生產性能和健康的影響。

4.3 參與免疫調節和疾病防治

AMPK與線粒體自噬在動物的免疫調節過程也至關重要。免疫細胞在執行免疫功能時消耗大量能量，線粒體作為能量供應的關鍵來源，其功能狀態影響著免疫細胞的活性和功能發揮。AMPK通過調控線粒體自噬，維持免疫細胞內線粒體的質量和功能，保障免疫細胞在應對病原體入侵時能夠正常產生免疫應答，如激活T細胞、B細胞的增殖分化以及增強吞噬能力等。在疾病發生過程中，通過調節AMPK與線粒體自噬的平衡，還可以減輕炎癥反應對組織的損傷，促進機體的康復。

5 結論

盡管已有研究揭示了AMPK與線粒體自噬之間的相互作用，但具體的分子機制仍不完全清楚。未來還需要利用高通量測序、蛋白質組學等先進技術手段，進一步挖掘參與AMPK與線粒體自噬的蛋白和信號通路，以深入理解其相互作用的詳細機制。在畜牧生產中，通過調控AMPK激活線粒體自噬，可能有助于改善動物的代謝狀態，減少代謝性疾病的發生，提高動物的整體健康水平；通過促進線粒體自噬，還可以優化線粒體的功能和數量，進而提高飼料的利用率，降低生產成本；同時基于AMPK與線粒體自噬的相互作用，可以開發針對特定動物疾病或提高飼料利用率的新型飼料添加劑等。隨著生物技術和研究方法的不斷進步，未來將有更多先進的技術手段可用于AMPK與線粒體自噬的研究，這些技術手段將為揭示AMPK與線粒體自噬的詳細分子機制、拓展應用領域以及探索其與動物健康的相互作用關系提供更多可能性。

本文作者：劉明、鄭茗卉、張董燕

作者單位：劉明，北京農學院動物科學技術學院，教授，研究方向為動物營養與天然功能成分。

文章來 源 ： 劉明, 鄭茗卉, 張董燕. AMPK介導線粒體自噬的分子機制及其調控動物生理健康的作用. 科技導報, 2026 , 44 (11) : 69 -76 .

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