虛擬細胞正迎來AlphaFold時刻！多尺度預(yù)測復雜細胞生物學，指導疾病治療，顛覆藥物研發(fā)

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

能夠預(yù)測細胞在不同尺度和生物學情境下的行為的虛擬細胞（Virtual Cell）模型，正迅速成為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的新前沿。

近日，著名科技媒體GEN以：Virtual Cells Go Multiscale to Predict Complex Biology 為題，報道了虛擬細胞賽道的幾家代表性公司和研究機構(gòu)。

Chan Zuckerberg Biohub 的人工智能與工程副總裁Tom Sercu博士以一位研究罕見自身免疫性疾病的臨床科學家為例，說明了 AI 模型如何重塑轉(zhuǎn)化醫(yī)學——研究人員可從患者的基因組出發(fā)，利用虛擬細胞預(yù)測主要免疫細胞類型在疾病狀態(tài)與健康狀態(tài)下的行為差異。這一成果為靶點發(fā)現(xiàn)、作用機制研究、患者分層、毒性預(yù)測以及治療藥物開發(fā)提供了寶貴的工具。

然而，構(gòu)建一個虛擬細胞并非易事。

Tom Sercu博士表示，生物學中的變革性 AI 并非僅源于算法，而是來自于在大規(guī)模、高質(zhì)量且公開可獲取的數(shù)據(jù)集上訓練模型。為了捕捉復雜的生物學現(xiàn)象，這些數(shù)據(jù)必須涵蓋不同的模型系統(tǒng)和生物體、干預(yù)與觀察方法，以及多樣的細胞狀態(tài)。

為支持這一使命，Chan Zuckerberg Biohub 于今年 4 月份宣布，向虛擬生物學計劃（Virtual Biology Initiative）投入5 億美元。這項為期五年的計劃將加速開發(fā)推動虛擬細胞模型所需的技術(shù)和多模態(tài)數(shù)據(jù)集。

類似于過去五十年間在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中積累的超過 25.3 萬個實驗測定的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，成為AlphaFold預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)訓練數(shù)據(jù)，Tom Sercu博士認為，細胞生物學也正面臨類似的轉(zhuǎn)折時刻——我們目前還沒有細胞領(lǐng)域的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）的等效資源，而虛擬生物學計劃旨在改變這一現(xiàn)狀。

如今的虛擬細胞開發(fā)者正在反思，這些模型需要具備哪些條件才能預(yù)測復雜的生物學現(xiàn)象，并徹底革新藥物發(fā)現(xiàn)。

在虛擬細胞研究領(lǐng)域，大多數(shù)情況下將虛擬細胞定義為能夠預(yù)測擾動如何在不同細胞環(huán)境中改變基因表達的轉(zhuǎn)錄組模型。

在日益擁擠的虛擬細胞賽道，Arc 研究所推出的首款虛擬細胞模型——STATE，能夠預(yù)測干細胞、癌細胞和免疫細胞對藥物、細胞因子或基因擾動的反應(yīng)。今年 3 月，種子輪融資即獲得 10 億美元資金的Xaira Therapeutics（由諾獎得主、蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū)David Baker教授創(chuàng)立）發(fā)布了X-Cell，這是虛擬細胞領(lǐng)域首個規(guī)模法則（Scaling Law）驗證模型，參數(shù)量高達 49 億。這些虛擬細胞模型通過在因果單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)上進行訓練，實現(xiàn)對未見的生物學情境的泛化。

為了訓練 X-Cell，Xaira 在初期投入了大量時間，構(gòu)建了該公司所稱的“有史以來規(guī)模最大的全基因組 CRISPRi 擾動測序數(shù)據(jù)集”，該數(shù)據(jù)集名為 X-Atlas/Pisces，包含來自 7 項篩選實驗和 16 種生物學背景下的 2560 萬個細胞。

合成生物學公司 Ginkgo Bioworks 旗下 AI 平臺 Ginkgo Datapoints 的研究方向，則側(cè)重于 Bulk 轉(zhuǎn)錄組（即獲取群體平均基因表達水平），而非單細胞方法。Ginkgo Datapoints 總經(jīng)理John Androsavich博士表示，就像模型從訓練數(shù)據(jù)的多樣性中獲益一樣，我們整個行業(yè)也受益于方法上的多樣性，Ginkgo Datapoints 團隊采用高通量自動化技術(shù)，創(chuàng)建多樣化的生物數(shù)據(jù)集，包括細胞擾動、抗體可開發(fā)性以及 ADME 小分子可開發(fā)性數(shù)據(jù)，以支持生命科學合作伙伴的 AI 模型訓練。

今年 3 月，Ginkgo Datapoints 發(fā)布了虛擬細胞藥理學計劃（Virtual Cell Pharmacology Initiative，VCPI）的首批數(shù)據(jù)。該研究利用 DRUG-seq（一種可擴展的陣列轉(zhuǎn)錄組學檢測技術(shù)），用于測量化學干擾效應(yīng)，對約 2280 種小分子進行了完整的劑量反應(yīng)譜分析。

盡管單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）的熱潮主要源于對規(guī)模的追求，但 Arc 研究所核心研究員Hani Goodarzi博士指出：細胞不僅僅是它的 RNA，而是一個復雜系統(tǒng)，其特性不僅由基因表達決定，還受到蛋白質(zhì)豐度、染色質(zhì)狀態(tài)、空間組織、代謝以及翻譯后調(diào)控等多層次生物學因素的影響。一個有用的類比來自大語言模型（LLM），它們之所以變得強大，是因為文本為訓練數(shù)萬億個標記提供了極其可擴展的載體。然而，僅靠文本并不能完整地代表人類交流。這提醒了我們，并不是一種模態(tài)就永遠足夠，而是當訓練語料庫足夠大時，單一的高質(zhì)量、可擴展的模態(tài)就能支持通用表示。

GenBio AI的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官Emma Lundberg博士，則對虛擬細胞領(lǐng)域的“路燈效應(yīng)”感到擔憂：我們正在擴大那些我們能夠做到的事情，而不一定是那些我們應(yīng)該做的事情。

GenBio AI 致力于開發(fā)跨越多尺度生物學的世界模型。該公司所謂的“AI 驅(qū)動的數(shù)字生命體”（AI-Driven Digital Organism）專注于在從分子層面到調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的各個尺度上，進行嵌入、分詞和模型訓練，而非局限于單一數(shù)據(jù)模態(tài)。GenBio AI 不依賴內(nèi)部數(shù)據(jù)生成，而是聚焦于公共數(shù)據(jù)和合作伙伴關(guān)系，以推動其模型的發(fā)展。

GenBio 的虛擬細胞世界模型，可幫助生物學家探索細胞和分子特征，模擬擾動如何在不同模態(tài)和尺度上重塑細胞狀態(tài)，并設(shè)計用于更精準靶向的小分子和大分子。

Emma Lundberg博士認為，模型可以指導該領(lǐng)域選擇應(yīng)關(guān)注的數(shù)據(jù)類型。例如，整合了生物學先驗知識（例如蛋白-蛋白相互作用）的模型，可在預(yù)測性能上實現(xiàn)顯著提升。

空間和時間數(shù)據(jù)還能捕捉到僅靠序列數(shù)據(jù)無法解析的生物功能關(guān)鍵維度。根據(jù)人類蛋白質(zhì)圖譜顯示，約 60% 的人類基因編碼的蛋白質(zhì)會定位在多個細胞區(qū)室中，通常根據(jù)所處環(huán)境執(zhí)行不同的功能。

早在 2023 年 5 月，Emma Lundberg博士在預(yù)印本平臺 bioRxiv 上發(fā)布了一篇研究論文，介紹了一個深度生成模型——ProtiCelli，其能夠可視化單個細胞內(nèi)幾乎整個蛋白質(zhì)組的空間分布。該模型基于人類蛋白質(zhì)圖譜中的 123 萬張圖像進行訓練，能夠模擬 12800 種人類蛋白質(zhì)的顯微鏡圖像，并可推廣至訓練數(shù)據(jù)中未包含的細胞類型和藥物干擾情況。

Cellular Intelligence公司正在開發(fā)一種通用型虛擬細胞信號轉(zhuǎn)導模型，旨在模擬細胞狀態(tài)隨時間的變化，以拓展再生醫(yī)學的可能性。通過學習調(diào)控細胞分化的信號序列背后的“語法”，這些模型有望實現(xiàn)按需生成任意類型的細胞。

已知的人類細胞類型中，不到百分之一能夠可靠地用于細胞治療的下游應(yīng)用。由于僅有 20 條基本的分子信號通路可產(chǎn)生成千上萬種細胞狀態(tài)，研究人員在設(shè)計特定細胞類型時面臨著難以想象的巨大搜索空間。

Cellular Intelligence公司 CEO 兼聯(lián)合創(chuàng)始人Micha Breakstone表示，我們發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化的每一個細胞都會開啟大量潛在應(yīng)用，人們可能需要花費十年時間和數(shù)千萬美元，通過反復試錯來區(qū)分一種新的細胞類型；而我們可以像AlphaFold解決蛋白質(zhì)折疊難題那樣，一舉解決這個問題。

Cellular Intelligence公司的平臺采用了一種半透性膠囊技術(shù)，可選擇性地保留細胞和大分子分析物，同時允許培養(yǎng)基、酶和試劑自由進入。該方法實現(xiàn)了將活細胞培養(yǎng)與全基因組讀數(shù)相結(jié)合的高通量檢測。通過并行測試數(shù)百萬種隨時間變化的信號組合，對人類干細胞分化進行研究，其效率比傳統(tǒng)方法高出 1000 倍。

今年 5 月，Cellular Intelligence公司在與制藥巨頭諾和諾德達成合作，收購了諾和諾德的已獲得快速通道資格的帕金森病異體細胞治療項目 STEM-PD，從而成為一家具備 2 期臨床試驗準備條件的 AI 驅(qū)動公司，該公司的虛擬細胞信號轉(zhuǎn)導模型將用于解決 protocol 開發(fā)問題，而這一環(huán)節(jié)正是阻礙細胞療法實現(xiàn)臨床突破的最大障礙之一。

Micha Breakstone表示，諾和諾德選擇Cellular Intelligence作為合適的合作伙伴，是因為復雜的細胞治療項目面臨的下一個重大挑戰(zhàn)不僅在于生物學，更在于生產(chǎn)規(guī)模擴大、可比性、臨床物流以及商業(yè)化準備。

隨著虛擬細胞模型的多樣性拓展了復雜生物學的新維度，每一種方法都朝著臨床應(yīng)用邁出了更近的一步。

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