上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
肌萎縮側索硬化癥（ALS），俗稱“漸凍癥”，是一種致命的神經退行性疾病，其特征是運動神經元進行性丟失。由于發病機制尚不明確，目前的治療選擇仍然有限。
超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變是該疾病的重要遺傳病因，約占家族性 ALS 的 15%-30%，以及所有 ALS 病例的最高達 2%，在亞洲人群中更為常見。這些突變會導致產生有毒性的錯誤折疊 SOD1 蛋白，被認為通過“功能獲得”（gain-of-function）機制驅動運動神經元退化。因此，降低突變型 SOD1 基因的表達，成為針對這一 ALS 亞群患者的極具吸引力的治療策略。
2026 年 7 月 15 日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院王伊龍團隊聯合中美瑞康李龍承團隊 （陳瑋琪、江凌玲、段春玲、Moorim Kang為論文共同第一作者），在 Nature Medicine 期刊發表了題為：Oligonucleotide–siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial 的研究論文。
該論文報道了靶向 SOD1 的 siRNA 藥物RAG-17用于 SOD1 型肌萎縮側索硬化癥治療的 1 期臨床試驗結果。
RAG-17是由中美瑞康李龍承團隊與漸凍癥患者蔡磊共同推進的一款靶向 SOD1 的 siRNA 藥物，其利用輔助性寡核苷酸偶聯平臺增強向中樞神經系統（CNS）的遞送。
在臨床前研究中，RAG-17 能夠挽救 SOD1G93A ALS 嚙齒動物的運動神經元退化、延緩疾病進展、保留運動功能并延長生存期，即使在晚期治療階段也有效。在食蟹猴中，鞘內注射 RAG-17，可導致中樞神經系統中 SOD1 mRNA 和腦脊液中 SOD1 蛋白的劑量依賴性的持久性降低。
在針對 SOD1-ALS 患者（n=6）的首個人體試驗（first in human）中，受試者被分為兩個隊列——隊列 1（n=3）接受初始 60 mg 劑量（共 7 次給藥），隊列 2（n=3）接受初始 90 mg 劑量（共 6 次給藥）。劑量以 30 mg 遞增，直至維持劑量 150 mg（n=5）或 180 mg（n=1）。
主要安全性終點已達到，顯示可接受的安全性和耐受性。治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率為 33%（2/6）。所有 TEAE 均為輕度至中度，包括肌肉震顫（2 例患者）和丙氨酸氨基轉移酶升高（1 例患者），均已消退，未報告嚴重不良事件。此外，在實驗室參數、生命體征、ALS 功能評定量表修訂版評分、體格或神經系統檢查或心電圖方面未觀察到其他有臨床意義的變化。關鍵次要終點顯示，與基線相比，腦脊液中 SOD1 蛋白水平降低69%（隊列 1，第 240 天檢測）和 56%（隊列 2，第 210 天檢測），血漿神經絲輕鏈降低 62%（隊列 1）和 52%（隊列 2）；至研究結束時，沒有患者需要有創機械通氣或死亡。
總的來說，這些結果證明了RAG-17療法具有良好的安全性，支持 RAG-17 用于 SOD1-ALS 的持續臨床評估。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7
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