中山大學研究者：“RNA能形成我們從未見過的結構”

提到生命的起源，很多人腦中會浮現一道閃電劈進原始海洋，簡單的有機分子碰巧拼出了第一批能自我復制的生命體。教科書里那個最早登場的分子，叫RNA——它既是遺傳信息的倉庫，又是催化反應的工人。不過科學家一直默認，那時候的RNA只是個笨拙的開場選手，只能把自己折成幾種簡單的形狀。然而最近一項新研究卻說：RNA可能比我們想象的更會玩花樣。

這項發表在預印本平臺bioRxiv上的研究還沒有經過同行評議，但它帶來的畫面相當震撼：自然存在的RNA分子，竟然能自發組裝成細長的絲狀結構，甚至搭出籠子那樣的幾何框架。中山大學的RNA生物學家黃林是這項研究的合作者之一，他用一句大白話概括了團隊的驚訝：“我們展示了RNA能做我們從未見過的事情。”

黃林所說的“從未見過”，并非形容一種微小的結構升級，而是直接挑戰了我們對早期生命舞臺布景的固有認知。要理解這個發現有多意外，我們得先回到40億年前，RNA剛登場的那個世界。

現代生命使用一套優雅的分工系統：DNA像保險柜里的藍圖，長久保存遺傳信息；蛋白質則是沖鋒的機器，負責催化反應、搭建骨架、傳遞信號。這兩種分子在功能上天差地別，卻各自把“折疊”這件事玩到了極致。蛋白質之所以能做那么多工作，很大程度上得益于它那變化多端的空間結構。蛋白質由20種不同的氨基酸作為基本單元，每種氨基酸都帶著自己獨特的化學性格——有的怕水，有的帶電，有的像小彈簧。把它們串成一條線后，整條鏈就會自動扭來扭去，盤繞成復雜的三維形狀，進而產生催化活性和結合能力。相較之下，RNA只有4種核苷酸作為拼圖模塊，而且這四種核苷酸的形狀又彼此相似。因此科學界長久以來持有一個直覺：拼圖種類太少，造型就難免單一。RNA大概只能玩些簡單的花樣，比如短小的發卡環、雙螺旋的短柄，撐死了搭個小型假結。若論大型建筑，還是得交給蛋白質。

這個直覺，扎根在一條叫做“RNA世界假說”的推理里。假說認為，在我們今天熟知的DNA-蛋白質世界之前，存在一個純粹的RNA世界。彼時的RNA獨自扛著兩項重任：一方面，它要像DNA那樣可靠地儲存遺傳信息，讓生命藍圖能被代代復制；另一方面，它還必須像蛋白質那樣折疊成催化劑，促進各種化學反應維持代謝。今天的地球生命早已用蛋白質替代了大多數催化功能，但在原始湯里，RNA可能是唯一的多面手。可是如果RNA真的只會折成小件，那它能催化的反應種類就非常有限，所謂的RNA世界也就只能是一座低矮的平房，很難想象能支撐起生命大廈的基礎。

然而生物學家一直在自然界里找到一些不太聽話的RNA分子。比如核糖體里的RNA，雖然配合幾十種蛋白質一起工作，但它本身的結構已經相當宏大；還有一些可以調控基因的核糖開關，它們的形狀也遠非簡單的發卡。這暗示著RNA或許有天生的“建筑天賦”，只是過去我們沒給它們機會展露。

黃林和他的同事便想到，RNA分子彼此之間是否能像樂高積木一樣互相咬合，從而放大了單體的結構能力？他們盯上了一種很常見的RNA互作方式——接吻莖環。你可以把一條RNA想象成一根柔軟的電線，繞著繞著就會在某一段自己折回來，兩段互補的堿基配對在一起，形成一個像鞋帶環一樣的結構，這便是莖環。如果兩條RNA鏈上各有一個莖環，而且它們環部的堿基序列剛好也能互補，那么這兩個環就能像撅起嘴唇一樣對在一起“親吻”，于是兩條RNA就被鉚在了一塊。理論上，如果有多個RNA分子都裝有這樣的“接吻環”，它們就能一環接一環扣成更長的鏈條，甚至編織成二維或三維的網。

這個想法雖然美妙，但前提是要在自然界找到夠多的含接吻莖環序列的RNA。研究團隊在浩瀚的序列數據中篩了一遍，最終在噬菌體——一類專門感染細菌的病毒——身上找到了一個大家族。噬菌體雖然結構簡單，但它們的基因組里常常藏著結構精巧的RNA，有些專門負責調節病毒生命周期，有些甚至直接參與搭建病毒外殼。團隊挑出其中幾種，在實驗室里合成并純化了這些RNA分子，把它們放進溶液里，靜靜地等它們自己折疊、聚會，然后用冷凍電鏡——一種能把生物大分子凍在瞬間、拍下高清三維照片的技術——去捕捉它們最后的成品。

拍回來的照片讓研究者們瞪大了眼睛。有些RNA分子不再是一個個孤獨的小發卡，而是首尾相連，串成了長而細密的纖維，乍一看很像細胞里由蛋白質組成的細胞骨架。細胞骨架對我們熟悉的真核細胞來說就像是鋼梁和纜繩，它不僅撐出細胞的形狀，還負責搬運囊泡、分裂染色體。細菌和古菌也有結構類似的蛋白質纖維。如今，RNA似乎也能造出類似的細絲來。更讓人意外的是，另一些RNA分子沒有走直線路線，而是組裝成了籠子狀的立體結構，一個挨一個，拼出中空的球殼。蛋白質籠在自然界并非沒有先例，比如鐵蛋白就形成球形外殼來儲存鐵離子，有些病毒的外殼也是蛋白質搭出的精美多面體。可現在，RNA在沒有蛋白質幫忙的情況下，也做出了相似的東西。

當然，眼下這些結構都是研究者們在試管里、精心挑選的緩沖液中得到的，離天然細胞環境還有距離。而且因為論文尚未經過同行評議，具體的結構數據和穩定性分析還需等待進一步驗證。但這并不意味著畫面就是虛的。RNA分子在溶液里自發折疊組裝，說明這種能力就寫在它們的序列里，不需要外力強行捏合。換言之，如果40億年前的原始海洋里存在類似的RNA序列，它們有可能就曾這樣自組裝成纖維和殼體，在生命的黎明舞臺上搭建起第一副功能性骨架。

這個發現帶來的最激動人心的推論，是早期生命的復雜度可能被低估了。過去人們想象RNA世界，時常把它描繪成一種分子量級的貧瘠時代：只有零零散散的小催化劑在緩慢地倒騰幾個反應。可假若RNA能形成長絲和籠子，情形就大不相同。一根RNA纖維可以充當原始的腳手架，把其他功能分子固定在上面，避免它們在熱力學激流里被沖散。一個RNA籠子甚至可以在局部制造一個隔離的小空間，把關鍵的代謝反應圍起來，形成一個微型反應室——這幾乎就是原始細胞的前身了。這一來，RNA就不需要事事皆能，而是可以通過把不同結構域串聯起來，或者招募其他分子，組合出更精巧的復合體。

那么，為什么今天的生命里幾乎見不到這類大尺度的RNA自組裝體呢？一種可能的解釋來自蛋白質的后來居上。蛋白質用20種氨基酸作為基本單元，確實能更快地演化出精細復雜的形狀和動能，而RNA只靠4種核苷酸，想探索結構空間的速度就慢了許多。在早期，RNA可能是唯一跑在前面的選手，因此那點微弱的結構多樣性已經足夠撐起世界。等到蛋白質走上臺前，它迅速用更高效的表現包攬了大部分的業務，RNA則退居二線，專心做一些信息傳遞和調控的活，那些曾經用來搭纖維和籠子的序列也就漸漸在演化中被淘汰了。也就是說，我們今天在噬菌體里看到的RNA絲和RNA籠，說不定是一種來自遠古的“活化石”，只不過它們剛好被包在病毒基因組那個快速迭代又相對孤立的小世界里，才保留到了現在。

當然，這是一個帶有推測色彩的故事。嚴格來說，這項研究只證明了一件事：RNA有形成大型結構的能力，而這種能力并未超出當前物理化學所能解釋的框架。至于早期地球上的RNA是否真的用過這種能力，那就需要進一步去尋找地質證據，或者設計更逼近原始環境的實驗來檢驗。但至少，它打開了一扇門。我們以前老覺得RNA因為構件少，天生比蛋白質笨拙，而現在知道，它其實也帶著一份被低估的建構藍圖。

值得注意的是，這項研究里使用的RNA全都來自噬菌體。噬菌體通常是簡單而高效的分子機器，它們能利用RNA的折疊來調控感染進程，甚至有人認為某些噬菌體的RNA可以直接充當分子傳感器。此次發現的長絲和籠子，可能對噬菌體本身也有實際用途。比如纖維狀RNA或許能幫助噬菌體在宿主細菌內部構建起某種“侵染支架”，或者像彈簧一樣在包裝基因組時提供機械力；籠狀RNA則可能扮演保護殼，把重要的核酸信號包裹起來，防止被宿主降解。這些功能目前還只是合理的猜想，但無疑會吸引病毒學家和合成生物學家們蜂擁而至。如果能把RNA自組裝的規律摸透，人類或許能設計出可編程的納米材料——用一段人工合成的RNA序列，在特定條件下自組裝成我們想要的形狀，用于藥物遞送、疫苗載體甚至分子級別的微反應器。

再往深處想，這項發現也再次提醒我們，生命早期的演化也許并非一條筆直的直線。我們習慣了用現在的生物化學規則去倒推過去，可那些規則本身可能也是演化的結果。也許在某個階段，RNA、蛋白質甚至其他分子都曾同時充當過結構元件，它們在原始的擁擠環境里互相磨合，最終才沉淀出現在這套DNA—RNA—蛋白質的軸心體系。RNA的大型組裝能力就像一塊遺失的拼圖，補齊了這幅圖畫的一個缺口。

最終回到黃林那句樸素又結實的評價：“RNA能做我們從未見過的事情。”這句話里還藏著科學家一種誠實的興奮：就算我們整天和分子打交道，它們依然會時不時翻出一個驚喜。當你在冷柜旁邊搖了搖一個不起眼的試管，冷凍電鏡的屏幕上突然閃出一根纖長優美的細絲或一個精巧的籠子，那種震撼大概比得上考古學家刷開沙土，瞥見一片前所未見的精美馬賽克。它們不聲不響地躺了幾十億年，然后被一個假說和一串序列搜索重新喚回舞臺。

生命起源的畫卷，就這樣又添了一筆細密的筆觸。